Умифеновир

Умифеновир
Umifenovirum
Химическое соединение
ИЮПАК	этиловый эфир 6-бром-5-гидрокси- 1-метил-4-диметиламинометил-2-фенилтиометилиндол- 3-карбоновой кислоты (в виде гидрохлорида моногидрата)
Брутто-формула	C22H25BrN2O3S
Молярная масса	477,4145 г/моль
CAS	131707-23-8
PubChem	131411
DrugBank	13609
Классификация
Фармакол. группа	иммуномодуляторы, противовирусные средства (по заявлению производителя)
АТХ	J05AХ13
Фармакокинетика
Биодоступн.	40%
Метаболизм	печень (60 %)
Период полувывед.	17—21 ч.
Экскреция	с калом
Лекарственные формы
таблетки и капсулы по 50 и 100 мг
Другие названия
Арбидол, Арпетол, Арпетолид, Арпефлю, Иммустат, ОРВИтол НП, Афлюдол, Меднат
Медиафайлы на Викискладе

Умифеновир (МНН — Umifenovirum, umifenovir) — российский противовирусный препарат, данных об эффективности которого недостаточно. Ранее назывался «Арбидол» (производное от слов «карбэтокси» и «броминдол»). Продаётся под названиями «Арбидол», «Арпетолид», «Арпефлю», «ОРВИтол НП», «Арпетол» и «Иммустат». Применяется в отдельных странах СНГ и Китае.

Препарат не включён в «Рекомендации ВОЗ по фармакологическому лечению пандемического гриппа A (H1N1) 2009 и других вирусов гриппа» по причине «недостаточных данных об эффективности или безопасности, либо и том, и другом» .

Умифеновир (арбидол) включён Правительством РФ в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов с 2010 года как иммуностимулятор, в 2011 г. переклассифицирован как противовирусный препарат.

История и авторы

Препарат был разработан в московском Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте им. Серго Орджоникидзе (ныне ОАО «ЦХЛС-ВНИХФИ») и в обнинском НИИ медицинской радиологии АМН СССР (ныне Медицинский радиологический научный центр РАМН). В 1974 г. создатели препарата получили авторское свидетельство №1685933, в котором химическое соединение «Хлоргидрат 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола» было ими названо «арбидол». В авторском свидетельстве указаны шесть авторов препарата: Алексей Николаевич Гринёв, Федор Александрович Трофимов, Нина Гавриловна Цышкова, Григорий Николаевич Першин, Надежда Сергеевна Богданова, Ирина Сергеевна Николаева.

В начале 2011 года препарат появился в публикуемом ВОЗ списке международных непатентованных наименований фармацевтических веществ как «умифеновир» (англ. Umifenovirum, Umifenovir).

В конце 2013 года умифеновир был включен ВОЗ в группу противовирусных препаратов прямого действия в международном классификаторе лекарственных средств ATC  (англ.) (рус. АТХ).

Безопасность и эффективность

После регистрации умифеновира его эффективность и безопасность была изучена в нескольких клинических исследованиях, большинство — в России, не все они соответствовали критериям качества. В исследованиях особенно плохо выполнена регистрация побочных эффектов, они упомянуты всего в двух публикациях. Побочные эффекты чаще всего не выявлялись ни в основной, ни в контрольной группах, и при этом авторы сообщали о хорошей переносимости и безопасности препарата. До получения более полных данных о безопасности применять умифеновир следует с осторожностью.

То, что умифеновир включен ВОЗ в АТХ, не означает признание эффективности препарата (об этом говорится и в комментариях экспертов ВОЗ).

В обзорной работе 2008 г. русско-франко-американская группа исследователей сообщает о сильной противовирусной активности арбидола (умифеновира) в широком диапазоне вирусов, однако Всемирная организация здравоохранения, отметив сообщение авторов о некоторой эффективности и безопасности препарата, обращает внимание на отсутствие в статье данных о соответствии рассматриваемых клинических испытаний 1993—2004 годов современным требованиям доказательной медицины и рекомендует относиться к выводам статьи «с осторожностью». Наличие противовирусной активности у препарата (которую следует еще доказать) вовсе не является синонимом его эффективности в лечении и профилактике гриппа и ОРВИ.

Клинические испытания препарата при заболеваниях человека проводились только в СНГ, в Китайской Народной Республике и в России.

На 2012 год семь исследований эффективности арбидола, проводившиеся институтом, разработавшим препарат в СССР, всё ещё были засекречены. Павел Воробьёв, будучи заместителем председателя Формулярного комитета РАМН, получил доступ к результатам трёх из них и увидел, что «исследования эти очень низкого качества и уж явно они не доказательны в области эффективности», после озвучивания этого вывода производитель отказал группе РАМН в сотрудничестве в сфере оценки эффективности препарата.

Клинические исследования

В 2012 году началось клиническое исследование «АРБИТР», спонсируемое производителем Арбидола компанией «Фармстандарт». Исследование зарегистрировано в Минздраве в 2011 г. под номером РКИ №375, его предполагалось проводить в 38 российских медицинских организациях и предполагалось участие 840 испытуемых. В действительности к сентябрю 2014 г. в нём участвовали 15 исследовательских центров и 448 пациентов. В рекламных материалах подчёркивается, что это первое российское исследование, зарегистрированное в международной (в действительности — американской, эту БД ведёт U. S. National Libraty of Medicine) базе клинических исследований ClinicalTrials.gov.

Согласно ГРЛС Минздрава РФ и ClinicalTrials.gov, исследование должно было завершиться в 2017 г., но на 2019 г. результатов ещё нет.

В 2015 году были опубликованы промежуточные результаты по 119 пациентам с ОРВИ из 448, среди которых у 45 грипп был подтверждён лабораторно, а у 74 предполагался по клинической картине заболевания. Авторы утверждают, что эффект умифеновира у взрослых пациентов при терапии гриппа наиболее выражен в течение острого периода заболевания и проявляется в виде сокращения сроков разрешения всех симптомов болезни, снижением тяжести проявлений заболевания и сокращением сроков элиминации вируса.

В публикациях по исследованию «АРБИТР», однако, не обозначены первичные и вторичные конечные точки, не обоснован размер выборки, не определены параметры безопасности, а также имеются другие недостатки описания дизайна и статистической обработки данных.

У профессиональных врачей есть вопросы к методике проведения исследования «АРБИТР». В частности, выборка из общего числа испытуемых пациентов с неизвестным критерием отбора мала, у большинства этих пациентов грипп не подтверждён и мог быть другим ОРВИ. Кроме того, большинство авторов — сотрудники «Фармстандарта», что позволяет сомневаться в их непредвзятости при анализе результатов исследования.

Другие исследования

В 2011 году российский фармаколог Владимир Петров с соавторами на основе анализа трёх исследований профилактической эффективности 1980-х годов и двух китайских исследований в своей статье сделали вывод о том, что препарат хорошо изучен, и имеет обоснованно высокую степень доказательности применения при ОРВИ и гриппе.

В 2008 году было опубликовано исследование противовирусной активности умифеновира на культуре клеток MDCK (клетки почек кокер-спаниеля). Была выявлена способность препарата подавлять размножение вируса гриппа in vitro в концентрациях от 4,6 до 12 мкг/мл. При этом формирование штаммов, устойчивых к таким концентрациям умифеновира, было значительно ниже по сравнению с препаратами римантадин и амантадин.

На 2011—2012 года в России резистентных к арбидолу эпидемических штаммов вируса гриппа обнаружено не было.

С начала 2010-х годов отдельные работы по арбидолу, в основном рассматривающие его активность in vitro или на модельных животных, были опубликованы исследователями из Франции,Бельгии, Италии. В них указывалось на ингибирующее действие арбидола на многие вирусы, в том числе: Гепатит C, Эбола, Tacaribe arenavirus, Герпес 8, гепатита B, poliovirus, vesicular stomatitis, chikungunya, herpes simplex virus type 1. Исследователи из Германии применяли арбидол в исследовании методов лечения Геморрагическая лихорадка Крым-Конго, но не нашли доказательств его эффективности.

Опубликованная в 2014 году обзорная работа по арбидолу франко-американской группы указывает на широкий спектр^{[уточнить]} антивирусной активности препарата.

В декабре 2016 года в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences опубликованы результаты рентгеноструктурного анализа, проведённого сотрудниками Института Скриппса, в котором изучалось связывание молекулы умифеновира с белком гемагглютинином оболочки вирусов гриппа H3N2 и H7N9. В целом авторы исследования считают, что их данные позволят развивать терапевтические средства для борьбы с гриппом.

Фармакодинамика

В высоких концентрациях умифеновир in vitro показал возможность ингибирования поверхностного вирусного белка гемагглютинин и подавлять слияние вирусной липидной оболочки с внутриклеточными мембранами, предотвращая проникновение вируса внутрь клетки.

Фармакокинетика

Умифеновир быстро всасывается и распределяется по органам и тканям. Максимальная концентрация в плазме крови при приёме дозы в 50 мг достигается через 1,2 ч., дозы в 100 мг — через 1,5 часа. При однократном приёме 200 мг она составляет около 0,4 мкг/мл.

Биодоступность препарата составляет около 40% и не зависит от приёма пищи.Метаболизируется в печени.

Период полувыведения (T_1/2) равен 17—21 ч. Около 40% выводится в неизменённом виде, в основном с жёлчью (38,9%) и в незначительном количестве почками (0,12%). В течение первых суток выводится 90% от введённой дозы.

Препарат относится к малотоксичным лекарственным средствам (средняя летальная доза — более 4 г/кг). По информации производителя не оказывает какого-либо отрицательного воздействия на организм человека при пероральном применении в рекомендуемых дозах.

Дженерики

В 2007 году срок действия патента на арбидол истёк. Таким образом, появилась возможность производить дженерики арбидола, появились препараты «Арпетолид», «Арпефлю», «ОРВИтол НП». В Беларуси умифеновир производится под маркой «Арпетол», а на Украине — «Иммустат». В Китае гидрохлорид умифеновира производит Nanjing Gemsen International Co., Ltd.

Применение

Умифеновир под наименованием «Арбидол» разрешён к медицинскому применению в СССР на основании приказа Министерства здравоохранения СССР № 229 от 23 марта 1988 года.

Согласно публикации в спецвыпуске российского журнала «Современная медицина» (не входит в список ВАК) под названием «Рекомендации по диагностике и лечению гриппа у взрослых больных», умифеновир рекомендован при клинических признаках гриппа, включая беременных. Уровень доказательности заявлен как 1+ (Качественно проведённые мета-анализы, систематические обзоры или рандомизированных исследований (РКИ) с низким риском систематических ошибок). В данных рекомендациях также заявлено, что уровень доказательств «относится только к оригинальному препарату Арбидол. Сведений об исследованиях эффективности дженериков умифеновира нет».

Согласно статье в спецвыпуске российского журнала «Современная медицина» (не входит в список ВАК) под названием «Рекомендации по диагностике и лечению острых респираторных вирусных инфекции у взрослых больных», умифеновир рекомендован группой российских врачей и учёных для лечения ОРВИ. Уровень доказательности был оценён как «1++» (Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок. В данных рекомендациях уточняется, что «Уровень доказательств, указанный в рекомендациях, относится только к оригинальному препарату Арбидол. Сведений об исследованиях эффективности дженериков умифеновира нет».

Критика

На заседании Президиума Формулярного комитета РАМН 16 марта 2007 года была принята резолюция: «Немедленно изъять из перечня лекарственных средств, по которому осуществляется лекарственное обеспечение в программе ДЛО, устаревшие препараты с недоказанной эффективностью — …, арбидол, …».