Тилорон

Тилорон
Tiloronum
Химическое соединение
ИЮПАК	2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорид
Брутто-формула	C25H34N2O3
Молярная масса	483,47094 г/моль
CAS	27591-97-5
PubChem	5475
Классификация
Фармакол. группа	• иммуномодуляторы • противовирусные средства
АТХ	АТХ J05АХ
Лекарственные формы
таблетки 60 и 125 мг, покрытые оболочкой; капсулы 125 мг
Другие названия
«Амиксин», «Лавомакс», «Тилаксин», «Тилорон», Тилорон-ФПО, Тилорон-СЗ, Орвис Иммуно, Актавирон, Тилаксин

Тилоро́н — синтетическое низкомолекулярное соединение, обладающее противовирусными свойствами и способностью индуцировать интерферон при пероральном введении. Также имеются сообщения о его противоопухолевых и противовоспалительных свойствах. В лекарственных формах используется в виде дигидрохлорида.

Зарегистрирован в России, на Украине, в Казахстане, Белоруссии, Армении, Грузии, Киргизии, Молдавии, Туркменистане, Узбекистане в качестве противовирусного и иммуномодулирующего лекарственного препарата. Сведения о применении тилорона в качестве лекарственного средства за пределами бывшего СССР отсутствуют.

Статус тилорона в РФ

Включение тилорона в стандарты РФ лечения ряда инфекций (гриппа, ОРВИ, вирусного гепатита, вирусного энцефалита, миелита и др.) послужило причиной его включения в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ (в списке жизненно необходимых лекарственных средств Всемирной Организации Здравоохранения тилорон отсутствует), что не позволяет аптекам неконтролируемо повышать цены на этот препарат. Но с другой стороны, теоретически может способствовать более высокому уровню продаж препарата по регулируемым ценам.

История

Вещество Тилорон запатентовали в США в 1968 году и попытались сделать из него лекарство, но эти попытки окончились неудачей в 1970-х. В России на основе тилорона фармацевты сделали лекарственное средство Амиксин, который применяется в России и нескольких соседних странах.

Первое упоминание о 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуореноне-9 встречается в заявке на патент США № 788,038 от 30 декабря 1968 года (патент США № 3592819), где описывается получение (в числе других соединений, впоследствии получивших общее название «Аналоги тилорона» — Tilorone Analogs) и противовирусные свойства этого вещества. Первыми же публикациями в научном журнале стали статьи Gerald D. Mayer и Russell F. Krueger в журнале Science — одном из наиболее авторитетных научных изданий (импакт-фактор для 1981 г. превышает 138). Первые испытания безопасности и индукции интерферона на людях датируются 1971 г. В 1973 в журнале «Антибиотики» была опубликована статья Зинаиды Виссарионовны Ермольевой с соавторами, посвящённая интерфероногенным свойствам тилорона. Эта статья, по-видимому, разбудила интерес к тилорону советских учёных. В 1975 г. в Физико-химическом институте АН УССР (Одесса) Литвинова Л. А. с сотрудниками впервые в СССР синтезировала тилорон.

Фармакологические свойства

Индукция интерферона: тилорон является первым из описанных пероральным эффективным низкомолекулярным индуктором интерферона. Индуцирует выработку интерферонов 3 основных классов — α (альфа), β (бета) и γ (гамма). Основными продуцентами интерферонов являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, T-лимфоциты и гранулоциты. Проникает через гематоэнцефалический барьер и индуцирует образование интерферонов в клетках нейроглии и нейронах мозга. После перорального приема препарата продукция интерферонов распределяется по схеме: кишечник → печень (через 4-6 часов) → кровь (через 20-24 часа) → лёгкие, селезёнка, мозг и другие ткани (через 48 часов). Показано, что тилорон приводит к заметному и достоверному увеличению титров интерферона.

Для одного из торговых наименований тилорона, лекарственного препарата «Амиксин» (действующее вещество — тилорон), согласно утверждённой инструкции, доказана стимуляция образования в организме всех типов интерферонов (альфа, бета, гамма и лямбда).

Эксперименты на культурах клеток и на животных

Противовирусная активность

В культуре клеток bsc-1 (интерферон-чувствительная линия) тилорон в концентрации 10 мкг/мл ингибировал подобно цитозину арабинозиду, но сильнее последнего, синтез вирусных (вирус простого герпеса и вирус везикулярного стоматита) белков и нуклеиновых кислот, причём действие препарата не отмечалось, если культуру отмывали от препарата за 24 часа до заражения вирусом.

Антимикробная активность

Введение тилорона защищало мышей от летальных доз Francisella tularensis, повышало выживаемость при инфицировании сублетальными дозами Listeria monocytogenes, Mycobacterium bovis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae и Salmonella enteritidis. На мышах показана эффективность тилорона при системных микозах, вызванных дрожжевыми (Candida albicans) и плесневыми (Aspergillus) грибами.

Противоопухолевая активность

Тилорон (30 — 60 мг/кг, i.p., ежедневно, оптимальная доза (оптим.) — 30 мг/кг) в 8 раз увеличивал среднюю продолжительность жизни животных (СПЖ) с привитой асцитной карциносаркомой 256 (ascitic Walker 256 carcinosarcoma), при том, что рифампицин (10—100 мг/кг, оптим. 100 мг/кг) и polyI-polyC (индуктор интерферона, 5—20 мг/кг, оптим. 10 мг/кг) обеспечивали только 2,25 и 2-кратное увеличение СПЖ, соответственно.

Радиопротекторная активность

Тилорон в дозе 200 мг/кг (интрагастрально) введённый за 18 часов до рентгеновского облучения (дозы составили 450, 550 и 700 Р) обеспечивал защиту 100, 65 и 30 % мышей BALB/c при 85, 35 и 5 % выживания в контроле, соответственно, и значительно повышал количество розетко-образующих спленоцитов после облучения ⁶⁰Co-γ излучением (0,7 рад/мин., 700 рад).

Применение

Амиксин

Согласно информации производителей из вкладышей к выпускаемым на основе тилорона в СНГ препаратам («Тилорон», «Тилорам», «Лавомакс» и «Амиксин»), препарат у взрослых показан при вирусном гепатите А, В, С; герпетической и цитомегаловирусной инфекции; в составе комплексной терапии инфекционно-аллергических и вирусных энцефаломиелитов (рассеянный склероз, лейкоэнцефалит, увеоэнцефалит и др.), урогенитального и респираторного хламидиоза; при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ.

Детская форма препарата «Амиксин», имеющая статус OTC, показана к применению детям от 7 лет для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ.

Комплексную терапию нейровирусных инфекций следует проводить под наблюдением врача.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные взаимодействия тилорона с другими средствами систематически не изучались. Известно, что тилорон, как и другие индукторы интерферона способен снижать активность ферментной системы — цитохрома Р450. Этот эффект обусловлен, по-видимому, самим индуцируемым интерфероном, поскольку показано аналогичное снижение активности ряда изоформ CYP при непосредственном введении интерферона. Таким образом, при назначении тилорона следует считаться с возможностью снижения скорости цитохром-P450 опосредованного метаболизма других лекарственных препаратов и, возможно, соответствующим образом корректировать их дозировку и/или режимы введения. Так, совместное применение тилорона (Амиксин) и метронидазола позволило существенно снизить частоту и силу проявления побочных эффектов, связанных с гепатотоксичностью метронидазола. Этим же механизмом, вероятно, обусловлена антимутагенная и антиканцерогенная активность тилорона.

Многие препараты метаболизируются и инактивируются в организме путём ацетилирования. Скорость ацетилирования определена во многом генетически, а также может варьировать под воздействием других препаратов. Коль скоро тилорон проходит процессинг в эндоплазматическом ретикулуме, где присутствует ацетилтрансфераза, то не исключено влияние его на ацетилирование. Изучалась возможная связь между применением тилорона и процессом ацетилирования модельного вещества прокаинамида на крысах. Предварительное употребление тилорона приводит к увеличению на треть скорости ацетилирования, что может требовать дополнительной коррекции в дозах препаратов, которые потенциально подвержены ацетилированию, такие как сульфаниламидные препараты, противотуберкулёзные (фтизопирам, изониазид) и другие.

Исследования эффективности и безопасности

Актуальные исследования

Тилорон, а также его производные, являются предметом нескольких биохимических исследований. Подробно исследована фармакокинетика тилорона у мышей, изучаются особенности действия тилорона на иммунные и не иммунные клетки (in vitro — в культуре клеток, а также на мышах C57BL/), противовирусное (in vitro), противогипоксическое действие (на грызунах), исследуется сродство тилорона к α7-никотиновым рецепторам (in vitro, на культурах клеток).

Экспериментальные исследования безопасности

Фосфолипидоз

Тилорон имеет в своей структуре одновременно катионные и липофильные группы. Вещества с таким строением, например, амиодарон, азитромицин (сумамед), гентамицин, бромгексин, эритромицин, и др. способны вызывать фосфолипидоз — нарушение обмена фосфолипидов в клетках. В экспериментах было показано, что в результате 8-недельного введения тилорон вызывает у крыс умеренный липидоз в ганглиоцитах и слабый липидоз в пигментном эпителии.

Мукополисахаридоз

Данные экспериментов на животных показали, что тилорон вызывает накопление гликозаминогликанов в клетках, способное приводить к мукополисахаридозу. Именно с этим свойством тилорона связывают его способность задерживать развитие прионных болезней (губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота, «коровье бешенство», болезнь Крейцфельда-Якоба у людей), что послужило основанием запатентовать [EP 1736162 A1] его в этом качестве.

Остеопения

Поскольку врождённый мукополисахаридоз приводит к патологии скелета, проведены эксперименты на крысах с целью установить, вызывает ли индуцированный мукополисахаридоз подобные эффекты. У крыс, получавших тилорон в дозах 60-80 мг/кг в течение 6—25 недель развивалась остеопения, частично обратимая через 6 месяцев после отмены препарата.

Эмбриональная летальность

Тилорон демонстрирует выраженный эффект эмбриональной летальности у крыс. Проведены эксперименты, подтверждающие нарушение синтеза простагландина у беременной самки, что приводит к прерыванию беременности.

Другие эффекты

Однократное пероральное применение тилорона в дозах 3—100 мг/кг приводило к появлению вакуолей и/или гранул в цитоплазме лимфоцитов периферической крови животных (мыши, крысы, собаки, обезьяны). Вакуоли появлялись только в лимфоцитах и моноцитах всех видов. Гранулы появлялись только в мононуклеарах и нейтрофилах собак и обезьян и только в мононуклеарах мышей и крыс через 10 и 14 часов после введения препарата животным, соответственно, и исчезали через 2—4 недели у мышей, крыс, собак или через 3—12 недель у обезьян. Патофизиологическое значение этих эффектов, наблюдающихся и при применении других индукторов интерферона, непонятны. Эти изменения не сопровождались влиянием на остальные гематологические показатели и не ассоциировались ни с какими побочными эффектами.

Эффективность

В ранних исследованиях (согласно результатам, опубликованным в 1972 г.) в экспериментах на животных было доказано, что эффективность препарата обусловлена увеличением продукции интерферона, однако доза, при которой оно наблюдалось у крыс, составляла не менее 150 мг/кг в день.

По состоянию на апрель 2009 года, в каталоге MEDLINE зарегистрировано лишь одно рандомизированное исследование на людях с применением тилорона, выполненное в 1981 году. Исследование посвящено изучению ряда лекарственных средств для лечения рака молочной железы с метастазами. В этом исследовании при применении тилорона показатели выживаемости были наименьшими среди всех исследованных лекарственных средств.

Исследования в СНГ

Регистрации тилорона в СНГ в качестве терапевтического препарата предшествовал ряд локальных клинических испытаний.

В доступных on-line научных публикациях есть сообщение о единственном рандомизированном исследовании эффективности амиксина при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях у детей, которое проведено в 2001 году. У детей с осложнёнными формами ОРВИ, получавших 0,06 г амиксина на фоне антибиотикотерапии, наблюдалось сокращение продолжительности симптомов интоксикации в 2,5 раза и сроков выздоровления в 2 раза. Однако результаты опубликованы в нереферируемом ВАК Русском медицинском журнале. Исследование опубликовано тремя соавторами из Российского государственного медицинского университета, Института вирусологии РАМН им. Д. И. Ивановского и Научного центра здоровья детей. В нём принимали участие 180 детей старше 7 лет, больные гриппом или ОРВИ. Терапевтическое действие амиксина при неосложнённых формах ОРВИ выражалось в достоверном, по выводам авторов, уменьшении длительности периода интоксикации и катаральных явлений. В процессе терапии у всех больных авторами отмечена хорошая переносимость амиксина. Ни в одном из случаев не было выявлено нежелательных явлений. (Авторы не указывают, каких именно нежелательных явлений не было выявлено; если речь идёт о нежелательных явлениях как таковых, а не только о НЯ, потенциально связанных с препаратом, полное отсутствие НЯ у 180 обследуемых больных детей позволяет высказать предположение о недостаточно тщательной регистрации информации о безопасности; в частности, статья не содержит сравнения частоты НЯ в группе плацебо с НЯ в группе тилорона).

Препарат амиксин был протестирован на медицинском персонале в Боткинской клинической больнице (Москва, Россия) для профилактики ОРВИ. Применение препарата снизило частоту проявлений сиптомов ОРВИ в 3,4 раза.

После 2001 года опубликован ряд статей о проведённых в России и на Украине клинических испытаниях тилорона. Общими признаками этих исследований являются небольшое количество наблюдений, отсутствие рандомизации и плацебо-контроля и/или использование нестандартных критериев эффективности (например, когда эффективность лекарства при лечении вирусной инфекции оценивается по субъективному показателю — самочувствию, а не по объективному — вирусологическому анализу).

Примером одного из клинических исследований, проведённых в странах бывшего СССР, является исследование, посвящённое изучению интерферонового статуса у больных неспецифическим язвенным колитом. В этом исследовании участвовало 113 пациентов, распределённых на 4 группы, лишь одна из которых получала амиксин. На основании результатов этого исследования сделан вывод, что тилорон оказывает нормализующее действие на интерфероновый статус больных.

Две статьи посвящены терапевтическому эффекту препарата лавомакс при лечении урогенитальных инфекций и цистита. Наблюдалась ускоренная на треть элиминация бактерий и симптомов цистита. Исследование проводилось без плацебо-контроля, в рамках которого находится наблюдаемый эффект.

Результаты проведённых в некоторых медицинских вузах Украины исследований опубликованы не в научной медицинской периодике, а на медицинских сайтах с пометкой «на правах рекламы», например.

Ранние исследования на животных

В экспериментах 1960-х годов на животных введение тилорона вызывает увеличение выработки клетками организма интерферонов — белков, играющих важную роль в формировании противовирусного и противоопухолевого иммунитета, что определило главный спектр терапевтической активности препарата

В культуре клеток (in vitro) тилорон подавляет синтез вирусных белков и нуклеиновых кислот, но только при наличии препарата в культуре. При этом в культуре фибробластов лёгкого и лейкоцитов человека он индуцирует небольшие, но значимые титры интерферона. В опытах на мышах он подавляет клеточный иммунитет, но стимулирует гуморальный. Он изменяет соотношение между T- и B-лимфоцитами, что может быть использовано для поддерживающей терапии при трансплантациях. Тилорон увеличивал продолжительность жизни животных с привитой карциносаркомой и облучённых животных. Он также обладает противовоспалительной активностью, по-видимому, не связаной со стимуляцией выработки интерферона (возможно, она опосредована холинергическим противовоспалительным каскадом, поскольку он воздействует на α7 н-холинорецепторы и подавляет синтез воспалительных цитокинов). Оказывает противоишемическое действие: при введении за 24 часа до эксперимента снижает объём поражения мозга у самцов крыс. Кроме того, эксперименты на мышах показывают, что тилорон может иметь антифиброзные свойства.

Регистрация

В Российской Федерации зарегистрированы лекарственные препараты тилорона — Амиксин, Лавомакс, Тилаксин, Тилорон. На Украине препараты Амиксин и Лавомакс с действующим веществом тилорон зарегистрированы Государственной службой лекарственных средств и изделий медицинского назначения. В Казахстане тилорон зарегистрирован под двумя торговыми наименованиями (Амиксин, Лавомакс). Амиксин зарегистрирован в Армении, Узбекистане, Грузии, Киргизии, Молдове.

Критика

Амиксин (действующее вещество — тиролон) стоит в ряду препаратов, у которых есть авторитетный покровитель (академик или чиновник Минздрава), широкая рекламная кампания, ареал распространения в пределах России и бывшего Советского Союза и отсутствие доказательной базы на уровне мировых стандартов.