Синтетические противодиабетические средства

Синтетические противодиабетические средства (синтетические гипогликемические средства, пероральные гипогликемические средства) — лекарственные средства, снижающие уровень глюкозы в крови и применяемые для лечения сахарного диабета. Все синтетические противодиабетические средства выпускаются в таблетированных формах.

В основе патогенеза сахарного диабета лежит недостаточность инсулина, которая может быть обусловлена недостаточной продукцией инсулина β-клетками островков Лангерганса (инсулинзависимый сахарный диабет или сахарный диабет I типа), либо недостаточностью эффектов инсулина (инсулиннезависимый сахарный диабет или сахарный диабет II типа). В соответствии с этим гипогликемические препараты делятся на препараты, повышающие продукцию инсулина β-клетками островков Лангерганса, и препараты, повышающие чувствительность тканей к инсулину.

Лекарственные средства, преимущественно повышающие секрецию инсулина

Производные сульфонилмочевины

• Толбутамид
• Хлорпропамид
• Глибенкламид
• Глипизид
• Гликвидон
• Гликлазид
• Глимепирид

Механизм действия: стимулируют секрецию инсулина β-клетками островков Лангерганса. В норме при повышении уровня глюкозы стимулируется транспорт глюкозы в β-клетки островков Лангерганса. Путём облегчённой диффузии с помощью специального транспортёра (ГЛЮТ-2) глюкоза проникает внутрь β-клеток и фосфорилируется, что ведёт к увеличению образования молекул АТФ, который блокирует АТФ-зависимые К⁺-каналы (К_АТФ-каналы). При блокаде К_АТФ-каналов нарушается выход К⁺ из клетки и развивается деполяризация клеточной мембраны. При деполяризации клеточной мембраны открываются потенциал-зависимые Са²⁺-каналы; уровень Са²⁺ в цитоплазме β-клеток повышается. Ионы Са²⁺ активируют сократительные микрофиламенты и способствуют движению гранул с инсулином к клеточной мембране, включению гранул в мембрану и экзоцитозу инсулина.

Производные сульфонилмочевины действуют на специфические рецепторы 1 типа (SUR1) К_АТФ-каналов и блокируют эти каналы. В связи с этим возникает деполяризация клеточной мембраны, активируются потенциал-зависимые Са²⁺-каналы, увеличивается вход Са²⁺ в β-клетки. При повышении уровня Са²⁺ в β-клетках активируется движение гранул с инсулином к плазматической мембране, включение гранул в мембрану и экзоцитоз инсулина.

Считают также, что производные сульфонилмочевины повышают чувствительность тканей к инсулину и уменьшают продукцию глюкозы в печени.

Гипогликемическое действие производных сульфонилмочевины мало зависит от уровня глюкозы в крови (разобщают связь уровня глюкозы с секрецией инсулина). Поэтому при применении производных сульфонилмочевины возможна гипогликемия.

Применяют производные сульфонилмочевины при сахарном диабете II типа (недостаточная продукция инсулина, снижение чувствительности тканей к инсулину). При сахарном диабете I типа, связанного с разрушением β-клеток, эти препараты неэффективны.

Производные сульфонилмочевины I поколения — хлорпропамид, толбутамид (бутамид) назначаются в относительно больших дозах, действуют коротко.

Производные сульфонилмочевины II поколения — глибенкламид, гликвидон, гликлазид, глимепирид, глипизид — назначаются в значительно меньших дозах, действуют более продолжительно; их побочные эффекты выражены в меньшей степени. Однако в связи с длительным действием (12-24 ч) эти препараты более опасны в плане возможности гипогликемии. В настоящее время применяют в основном препараты сульфонилмочевины II поколения. Назначают производные сульфонилмочевины внутрь за 30 мин до еды.

Побочные эффекты производных сульфонилмочевины:

• Гипогликемия
• Тошнота, металлический привкус во рту, боли в области желудка
• Увеличение массы тела
• Повышенная чувствительность к алкоголю
• Гипонатриемия
• Аллергические реакции, фотодерматоз
• Нарушения функции печени, почек
• Лейкопения

Производные аминокислот

Натеглинид — производное фенилаланина. Оказывает быстрое обратимое ингибирующее влияние на К_АТФ-каналы β-клеток островкового аппарата. Восстанавливает раннюю секрецию инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой (отсутствует при диабете II типа). Вызывает выраженную секрецию инсулина в первые 15 мин приёма пищи. В последующие 3-4 ч уровень инсулина возвращается к исходному. Натеглинид стимулирует секрецию инсулина в зависимости от уровня глюкозы. При низком уровне глюкозы натеглинид мало влияет на секрецию инсулина. Секреция инсулина, вызываемая натеглинидом, снижается при снижении уровня глюкозы, поэтому при применении препарата не развивается гипогликемия.

Лекарственные средства, преимущественно повышающие чувствительность тканей к инсулину

Тиазолидиндионы

• Пиоглитазон
• Розиглитазон

Механизм действия: стимуляция специфических рецепторов, что изменяет транскрипцию инсулинчувствительных генов, участвующих в контроле метаболизма глюкозы и жиров в жировой ткани, мышцах и печени. В результате усиливается продукция инсулина β-клетками островкового аппарата, повышается чувствительность инсулинзависимых тканей к инсулину, что связано с сенсибилизацией инсулиновых рецепторов.

Бигуаниды

• Метформин

Механизм действия: снижает всасывание глюкозы в кишечнике, снижает глюконеогенез в печени, увеличивает захват глюкозы периферическими тканями (скелетные мышцы, жировая ткань). Кроме того метформин снижает аппетит, стимулирует липолиз и блокирует липогенез. В результате снижается масса тела и вследствие этого увеличивается количество инсулиновых рецепторов и связывание инсулина с рецепторами (увеличивается чувствительность тканей к инсулину).

Назначают метформин внутрь при сахарном диабете II типа.

При отсутствии инсулина эффект бигуанидов не проявляется. Бигуаниды могут применяться в комбинации с инсулином при наличии резистентности к нему. Сочетание этих препаратов с производными сульфонамидов показано в случаях, когда последние не обеспечивают полной коррекции нарушений метаболизма.

Побочные эффекты:

• тошнота
• рвота
• понос
• метеоризм
• боли в животе
• лактоацидоз
• слабость
• сонливость
• мышечные боли
• одышка
• гипотермия
• гипотония
• брадиаритмии

Ингибиторы α-глюкозидазы

• Акарбоза

Механизм действия: ингибирует панкреатическую α-амилазу и кишечную мембранносвязанную α-глюкозидазу. Алиментарные полисахариды не расщепляются до моносахаридов, нарушается образование и всасывание моносахаридов в кишечнике. Снижает постпрандиальную гипергликемию.