Рибавирин

Рибавирин
Химическое соединение
ИЮПАК	1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Брутто-формула	C8H12N4O5
Молярная масса	244.206
CAS	36791-04-5
PubChem	5064
DrugBank	DB00811
Классификация
АТХ	J05AB04
Фармакокинетика
Биодоступн.	45% при оральном применении на голодный желудок, до 76% при приёме с жирной пищей
Метаболизм	метаболизируется в 5'-фосфаты, де-рибозиды и карбоксильные дерибозидные кислоты
Период полувывед.	12 days - Multiple Dose; 120-170 hours - Single Dose
Экскреция	10% с калом, следы в моче (30% в неизменённом виде, следы метаболитов)
Способ введения
жидкий для ингаляций, капсулы и таблетки для орального применения
Другие названия
Девирс (крем), Триворин, Ребетол, Виразол, Рибамидил, Рибапег, Арвирон, Рибавирин
Медиафайлы на Викискладе

Рибавирин (англ. Ribavirin торговые марки: Copegus, Rebetol, Ribasphere, Vilona, Virazole) — противовирусный препарат для лечения тяжёлой инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом, вирусным гепатитом C, а также других вирусных инфекций. Рибавирин активен в форме метаболита, который имеет структуру, сходную с пуриновым нуклеотидом.

Одним из побочных эффектов является дозозависимая гемолитическая анемия, в запущенной форме вызывающая смерть пациента (в связи с чем требуется тотальный контроль показателей крови в процессе лечения). Рибавирин также является тератогеном для некоторых животных.

Применение

Рибавирин обладает противовирусной активностью в отношении некоторых ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Рибавирин является антиметаболитом нуклеозидов и препятствует репликации геномов вирусов. Показана эффективность рибавирина против вирусов гриппа и многих вирусных геморрагических лихорадок.

В США и Великобритании рибавирин назначают орально для лечения гепатита C в сочетании с пегилированными интерферонами. Рибавирин в сочетании с пэгинтерферонами признан современным стандартом терапии хронического гепатита C в развитых странах.

В форме аэрозоля рибавирин используют для лечения заболеваний респираторным синцитиальным вирусом у детей. Эффективность препарата не подтверждается во многих исследованиях.

В Мексике рибавирин продается как лекарство от гриппа. Результаты исследований отличаются друг от друга, производное вирамидин, по-видимому, имеет более высокую эффективность.

В сочетании с препаратами кетамин, мидазолам, амантадин, рибавирин используют для лечения бешенства.

Маркетинг

Препарат для орального применения, Ребетол, продавался в США до 2005 года компанией Шеринг-Плау. Также под отдельной лицензией препарат производился под названием Копегус компаний Роше Фармасьютикалс. Как дженерик препарат рибавирина продавался с 2003 года компанией Three Rivers Pharmaceuticals совместно с Par Pharmaceutical под названием Рибосфера. С 2005 года дженерик производится компаниями Sandoz, Teva Pharmaceutical Industries и Warrick Pharmaceuticals. Единственным фармакологическим эффектом, подтвержденным FDA для этих препаратов является лечение хронического гепатита C совместно с интерферонами. На Украине выпускается компанией «Кусум Фарм» под торговой маркой «ВироРиб». C 2012 года компанией Вектор-Медика в России выпускается липосомальный рибавирин.

Химия

Рибавирин имеет структуру, похожую на молекулу сахара D-рибозы, производным которой он является. Рибавирин хорошо растворим в воде, перекристаллизуется в кипящем метаноле в виде тонких серебристых нитей. Частично растворим в безводном этаноле.

Рибавирин синтезируют из природной D-рибозы, блокируя 2', 3' и 5' гидроксильные группы бензильными группами. Далее получают производное 1'-OH с ацетильной группой, которая является уходящей группой при нуклеофильной атаке. Атака на атом углерода 1' производится 1,2,4 триазол-3-карбоксиметиловым эфиром, при этом напрямую 1' атом азота триазола присоединяется к 1' углероду рибозы в правильной 1-β-D изомерной форме. Объёмные бензильные группы запрещают атаку по другим атомам углерода сахара. Последующее очищение этого интермедиата, обработка аммиаком в метаноле и одновременное снятие блокировки со всех гидроксилов, и превращение триазолового карбосксиметилового эфира в карбоксамид дает рибавирин, получаемый с хорошим выходом кристаллизацией.

Механизм действия

РНК-содержащие вирусы

Рибавирин включается в РНК вместо аденина или гуанина и образует комплементарные пары с урацилом и цитозином, что вызывает мутации в РНК-зависимой репликации вирусов.

5' моно-, ди- и трифосфаты рибавирина являются ингибиторами РНК-зависимых РНК-полимераз вирусов.

ДНК-содержащие вирусы

Описанные механизмы не могут объяснить действие рибавирина на ДНК-содержащие вирусы. 5'-монофосфат рибавирина ингибирует клеточную дегидрогеназу монофосфата инозина и снижает внутриклеточную концентрацию GTP. Данный механизм может объяснять общую цитотоксичность лекарства, а также действие препарата на ингибирование репликации ДНК вируса.

Фармакокинетика

До 45% рибавирина абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, в случае приёма жирной пищи всасывание увеличивается до 75%. В плазме крови рибавирин транспортируется через плазматическую мембрану при помощи транспортеров нуклеозидов.

До трети абсорбированного рибавирина экскретируется в мочу в неизмененном виде, остальная часть попадает в мочу в дерибозилированной форме 1,2,4-триазол 3-карбоксамида и продукта гидролиза последнего, 1,2,4-триазол 3-карбоксильной кислоты.

Противопоказания

• беременность (включая наружное применение препарата) — категория X в США

Меры предосторожности

Пациенты (женщины и мужчины) детородного возраста во время лечения и минимум 7 месяцев после него должны использовать эффективные методы контрацепции. У пожилых пациентов необходима предварительная оценка функции почек. При заболеваниях сердечно-сосудистой системы применяют после тщательного обследования. Лабораторные исследования (клинический анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и число тромбоцитов, определение электролитов, содержания креатинина сыворотки, функциональные пробы печени) обязательны перед началом лечения, затем на 2 и 4 неделе, и далее регулярно, по мере необходимости.

В/в применяют только в условиях стационара. Медицинскому персоналу, работающему с препаратом, следует учитывать его потенциальную тератогенность.

Людям, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию во время терапии, следует отказаться от вождения автомобиля или управления механизмами.