Первичный гиперальдостеронизм

Первичный гиперальдостеронизм
Альдостерон
МКБ-10	E26.0
МКБ-9	255.1
DiseasesDB	3073
MedlinePlus	000330
eMedicine	med/432
MeSH	D006929

Перви́чный ги́перальдостерони́зм (ПГА, синдром Конна, Conns Syndrome) — клинический синдром, развивающийся в результате избыточной продукции альдостерона клубочковой зоной коркового вещества надпочечников, при котором секреция альдостерона полностью или частично автономна по отношению к ренин-ангиотензиновой системе, что обусловливает развитие низкорениновой гипокалиемической артериальной гипертензии. Синдром первичного гиперальдостеронизма описал Джером Конн (1955) в связи с альдостеронпродуцирующей аденомой коры надпочечников (альдостеромой), удаление которой привело к полному выздоровлению пациентки.

Эпидемиология

В настоящее время первичный гиперальдостеронизм может выявляться в 10—15 % всех случаев артериальной гипертензии. Среди пациентов преобладают лица среднего возраста (30—50 лет), преимущественно женщины (60—70 % случаев). Описаны немногочисленные наблюдения ПГА среди детей.

Классификация первичного гиперальдостеронизма

Наибольшее распространение получила классификация по нозологическому принципу, согласно которой выделяют следующие формы:

1. Альдостеронпродуцирующая аденома (АПА) — синдром Конна.
2. Идиопатический гиперальдостеронизм (ИГА) — двусторонняя гиперплазия клубочковой зоны.
3. Первичная односторонняя гиперплазия надпочечников.
4. Семейный гиперальдостеронизм I-го (глюкокортикоид-подавляемый гиперальдостеронизм) и II-го типа (глюкокортикоид-неподавляемый гиперальдостеронизм).
5. Альдостеронпродуцирующая карцинома.
6. Альдостеронэктопированный синдром при вненадпочечниковой локализации альдостеронпродуцирующих опухолей: щитовидная железа, яичник, кишечник.

Наиболее важное клиническое значение имеют первые две доминирующие формы заболевания, которые встречаются чаще всего (до 95 %). Частота АПА составляет, по различным данным, от 40 до 80 %, ИГА — от 20 до 60 %. Первичная односторонняя гиперплазия надпочечников, семейный гиперальдостеронизм и альдостеронпродуцирующая карцинома наблюдаются менее чем в 5 % наблюдений. Альдостеронэктопированный синдром относят к казуистическим случаям.

Существует также классификация ПГА по патофизиологическому принципу. Выделяют: 1) ангиотензин II-нечувствительные (ангиотензин II-нереактивные) формы: большинство АПА (свыше 80 %), альдостеронпродуцирующая карцинома, глюкокортикоидподавляемый гиперальдостеронизм и первичная односторонняя гиперплазия надпочечников; 2) ангиотензин II-чувствительные (ангиотензин II-реактивные) формы: ИГА и редкие наблюдения АПА.

Патогенез

Альдостерон — наиболее активный минералокортикостероидный гормон, синтезирующийся в клубочковом зоне надпочечников. Синтез и секреция альдостерона стимулируется низкой концентрацией натрия и высокой концентрация калия в плазме крови. Секрецию альдостерона также стимулирует АКТГ. Однако наиболее важную роль на секрецию альдостерона оказывает ренин-ангиотензиновая система. Функционирование ренин-ангиотензиновой системы осуществляется по механизму отрицательной обратной связи. В случае развития состояний, сопровождающихся автономной секрецией альдостерона в надпочечниках, происходит снижение активности ренина плазмы.

Альдостерон, связываясь с минералокортикоидными рецепторами эпителия почечных канальцев, приводит к индукции синтеза белков-транспортеров Na+ из просвета канальца в эпителиальную клетку почечного канальца и белков-транспортеров K+ из клеток почечного канальца в первичную мочу. Таким образом, при ПГА избыток альдостерона усиливает реабсорбцию натрия в почечных канальцах. Увеличение концентрации Na+ в плазме служит стимулом к секреции антидиуретического гормона и задержке воды почками. Одновременно с этим происходит выведение с мочой К+, Н+ и Mg2+. В итоге развиваются гипернатриемия, вызывающая гиперволемию и гипертонию, а также гипокалиемия, ведущая к мышечной слабости, и метаболический алкалоз.

Наряду с развитием неспецифических изменений органов-мишеней, характерных для любой артериальной гипертензии (АГ), избыток минералокортикоидов оказывает прямое повреждающее влияние на миокард, сосуды и почки. У больных ПГА существует высокий риск развития специфического осложнения гиперальдостеронизма — альдостерон-индуцированной гипертрофии миокарда. Устойчивая АГ обычно приводит к развитию структурных изменений в артериях. Показано, что при АГ в результате процессов ремоделирования увеличивается отношение толщины медии к диаметру просвета сосуда. Исследования, проведенные у больных ПГА показали, что ремоделирование сосудов при ПГА более выражено, чем при эссенциальной гипертензии, что обусловлено как собственно АГ, так и прямым повреждающим воздействием альдостерона.

Повреждение почек при ПГА представлены неспецифическими изменениями в виде артериолосклеростического нефросклероза, вследствие АГ. К специфическим изменениям относят «гипокалиемическую почку» — повреждение эпителия канальцев почки вследствие гипокалиемии и метаболического алкалоза, который приводит к межуточному воспалению с иммунным компонентом и склерозу интерстиция. Поражение почек при длительно существующем ПГА, приводит к развитию вторичной нефрогенной АГ, что является одной из причин сохранения АГ после удаления АПА.

Клиническая картина

Клиническая картина ПГА представлена тремя основными синдромами: сердечно-сосудистым, нейромышечным и почечным.

Сердечно-сосудистый синдром представлен АГ и её основными проявлениями: головными болями, головокружением, кардиалгиями и довольно часто наблюдаемыми нарушениями ритма сердца. АГ при ПГА носит весьма разнообразный характер: от злокачественной, резистентной к традиционной гипотензивной терапии, до умеренной и мягкой, поддающейся коррекции небольшими дозами гипотензивных препаратов. АГ может носить как кризовый характер (до 50 %), так и постоянную форму При изучении особенностей суточного профиля АГ установлено, что у большинства больных с автономной продукцией альдостерона (при АПА) ночное снижение АД недостаточное, или имеется избыточное повышение АД в ночные часы, что может быть следствием нарушения суточного ритма секреции альдостерона. У больных с ИГА, напротив, распределение больных по степени ночного снижения АД приближается к таковому в общей популяции и, с точки зрения прогноза развития осложнений, более благоприятно. Возможно, это обусловлено более физиологичной секрецией альдостерона при ИГА и сохранением частичной зависимости от регуляторных влияний ренин-ангиотензиновой системы.

Развитие нейромышечного и почечного синдромов обусловлено наличием и степенью выраженности гипокалиемии. Приступы мышечной слабости, судороги и параличи преимущественно в ногах, шее, пальцах рук — основные проявления нейромышечного синдрома. Характерно внезапное начало и окончание параличей, которые могут длиться от нескольких часов до суток.

Основным морфологическим субстратом калиепенической нефропатии являются дистрофические изменения канальцевого аппарата почек, обусловленные гипокалиемией и, как следствие, внутриклеточным ацидозом в клетках почечных канальцев. При этом почечный синдром представлен снижением концентрационной функции почек, полиурией, никтурией и полидипсией. Следует отметить, что ПГА может протекать моносипмптомно — только с повышенным уровнем АД. Уровень калия при этом остается в пределах нормальных значений. Большинство авторов уже не рассматривают гипокалиемию в качестве обязательного диагностического критерия ПГА.

Для АПА по сравнению с ИГА более характерны мышечная слабость и миоплегические эпизоды. При ГПГ артериальная гипертензия носит семейный характер, манифестируя в раннем возрасте.

Диагностика

Диагностические подходы к выявлению синдрома Конна разнообразны, среди них условно можно выделить «отборочные», позволяющие провести скрининг среди больных АГ с целью выявления лиц с синдромом гиперальдостеронизма. В качестве критериев отбора, не требующих привлечения сложных инструментальных методов, предлагают проанализировать клинические проявления заболевания, исследовать содержание калия в плазме крови, метаболические изменения по данным ЭКГ, мочевой синдром.

Стойкая гипокалиемия (содержание калия в плазме ниже 3,0 ммоль/л) при условии, что исследованию не предшествовал прием диуретиков, наблюдается у большинства больных с первичным альдостеронизмом. Вместе с тем следует учитывать, что частота выявления нормокалиемии при первичном альдостеронизме может превышать 10 %. Гипокалиемия может вызывать существенные изменения на ЭКГ: снижение сегмента ST, удлинение интервала QT, инверсия зубца T, патологический зубец U, нарушение проводимости. Однако следует помнить, что эти изменения на ЭКГ не всегда отражают истинную концентрацию калия в плазме.

Проба с верошпироном может быть использована для выявления связи электролитных нарушений с гиперальдостеронемией. Больному, соблюдающему диету, содержащую не менее 6 г. соли, назначают верошпирон по 100 мг 4 раза в сутки в течение 3 дней. Повышение уровня калия на 4-й день более, чем на 1 ммоль/л, свидетеоьствует о гиперпродукции альдостерона. Но этот тест не является патогномоничным именно для альдостеромы, он свидетельствует лишь о связи заболевания с гиперпродукцией альдостерона.

Проведение дифференциального диагноза между различными формами гиперальдостеронизма основано на тщательном исследовании функционального состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Однократные исследования концентрации альдостерона в плазме крови и активность ренина плазмы крови, особенно в базальных условиях — в покое, не позволят дифференцировать альдостерому: повышенная секреция альдостерона и низкая активность ренина плазмы крови характерны и для альдостеромы, и для идиопатической гиперплазии коры надпочечников.

С целью более точной диагностики проводят нагрузочные пробы, направленные на стимуляцию или супрессию РААС. Известно, что секреция альдостерона и уровень активность ренина плазмы крови меняются под влиянием ряда экзогенных воздействий, поэтому за 10-14 дней до исследования исключается медикаментозная терапия, которая может исказить интерпретацию полученных результатов. Для стимуляции низкой активность ренина плазмы крови применяют следующие тесты: часовую ходьбу, гипонатриевую диету, диуретики. Низкая, нестимулируемая активность ренина плазмы крови характерна для больных с альдостеромой и идиопатической гиперплазией коры надпочечников, тогда как у больных с вторичным альдостеронизмом она подвержена значительной стимуляции.

В качестве тестов, вызывающих супрессию повышенной секреции альдостерона, используют дезоксикортикостерона ацетат, диету с повышенным содержанием натрия, внутривенное введение изотонического раствора.

Эти тесты направлены на увеличение внеклеточного объема жидкости и подавление активности РААС, при этом секреция альдостерона не изменяется только у больных с альдостеромой вследствие автономной секреции альдостерона опухолью, тогда как у большинства больных с гиперплазией коры надпочечников отмечается супрессия продукции альдостерона.

Широкое распространение в клинической практике имеет тест с 4-часовой ходьбой, основанный на анализе зависимости уровня альдостерона от секреции АКТГ, которая в соответствии с суточным ритмом достигает максимума рано утром, постепенно снижаясь к вечеру. Определяют концентрацию альдостерона в плазме крови в 8 ч утра в покое и после 4-часовой ходьбы в 12 ч.. При этом выявляется характерная для синдрома Конна зависимость: стимулирующее воздействие ходьбы повышает концентрацию альдостерона в плазме крови в 1,5-2 раза при всех формах гиперальдостеронизма за исключением больных с альдостеромой, у которых концентрация альдостерона в плазме крови снижается или остается неизменной в силу автономности секреции альдостерона от ренин-ангиотензиновой системы и зависимости её от АКТГ. Вместе с тем следует отметить, что аналогичные результаты выявлены и в редких случаях односторонней гиперплазии коры надпочечника. Кроме того, в настоящее время установлено, что в некоторых случаях (в 30-40 %) даже у больных с альдостеромой концентрация альдостерона в плазме крови на фоне 4-часовой ходьбы может быть подвержена стимуляции в силу повышенной чувствительности некоторых альдостером к ангиотензину.

Таким образом, нагрузочные тесты позволяют выявить нарушение функционального состояния РААС в виде неадекватной реакции на нагрузки у больных с синдромом Конна. Вместе с тем ни один тест не является абсолютно специфичным. Только проведение нагрузочных проб в комплексе и сопоставление их с результатами других методов исследования способствуют правильной диагностике.

Для анализа структурного состояния надпочечников, стороны локализации опухоли используют различные топические методы. Наибольшее распространение получили такие методы, как рентгеновская компьютерная и магнитно-резонансная томография. Точность выявления опухолевых образований этим методом может достигать 95 %. Однако сам факт выявления образования в надпочечнике не позволяет судить о его гормональной активности, поэтому необходимо сопоставление выявленных изменений с данными гормонального обследования. Достаточно информативен метод селективной флебографии надпочечников с катетеризацией вен и определением концентрации альдостерона в крови, оттекающей от правого и левого надпочечников.

Лечение

В настоящее время принято считать, что хирургическое лечение показано при АПА, альдостеронпродуципующей карциноме и первичной односторонней гиперплазии надпочечников. В отношении ИГА большинство клиницистов считает оправданной консервативную терапию ИГА. Проведение хирургического лечения при ИГА можно рассматривать как исключение, в случае злокачественного течения АГ, резистентной к многокомпонентной медикаментозной терапии. Перед проведением операции у такого пациента выполняют селективный венозный забор крови с целью определения функционально доминирующего надпочечника. Удаление функционально-доминирующего надпочечника при ИГА позволяет уменьшить тяжесть АГ, а также позволяет лучше контролировать АД с помощью консервативной терапии.

Консервативное лечение

Консервативная терапия больных с АПА осуществляется во время предоперационной подготовки. Основным препаратом для коррекции АД при ПГА является антагонист альдостерона — спиронолактон, блокирующий минералокортикоидные рецепторы клеток канальцев нефрона. Предлагаемые дозы варьируют от 50—100 мг до 400 мг в сутки. Большинство специалистов предлагает назначать диуретик Спиронолактон в дозе 150—200 мг в сутки, комбинируя его с блокаторами кальциевых каналов (Нифедипин-ретард 40-60 мг/сут) и/или с бета-адреноблокаторами (Метопролол 50-150 мг/сут). При недостаточной эффективности этих препаратов добавляют Клонидин или Доксазозин.

При АПА назначение ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов представляется неоправданным, так как артериальная гипертензия протекает с низкой активностью ренина плазмы, подавляющее большинство АПА не чувствительны к ангиотензину II, следовательно, ренин-ангиотензиновый механизм регуляции АД у этих больных подавлен по механизму отрицательной обратной связи.

Ключевым звеном патогенетической терапии ИГА является спиронолактон. При длительном приеме в высоких дозах (более 100 мг в сутки) спиронолактон оказывает антиандрогенный эффект, в связи с чем у мужчин может снизиться либидо и возникнуть гинекомастия, а у женщин — мастодиния и менструальные расстройства. Эти отрицательные побочные эффекты минимальны у нового блокатора альдостерона — эплеренона. Высокая стоимость эплеренона ограничивает его широкое применение.

Это обусловливает необходимость проведения комбинированной терапии, позволяющей снижать дозу спиронолактона до минимально необходимой.

Высокоэффективна комбинированная терапия, включающая относительно невысокие дозы спиронолактона (50—100 мг/сут) в комбинации с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда (нифедипин-ретард, амлодипин, фелодипин) и β-адреноблокаторами. Дополнительно к этой терапии можно назначать ингибиторы АПФ (лизиноприл) или блокаторы ангиотензиновых рецепторов.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение осуществляют в условиях специализированного отделения эндокринной хирургии. На выбор оперативного доступа влияют такие факторы, как размер опухоли, телосложение больного, а также опыт хирурга. При односторонней традиционной адреналэктомии используют несколько видов доступов, из которых наиболее распространены торакофренотомический и люмботомический. Из минимально инвазивных методов наибольшее значение имеет эндовидеохирургическая адреналэктомия, реже используют адреналэктомию из минидоступа и рентгенэндоваскулярную эмболизацию.

Анестезиологическое пособие

При оказании анестезиологического пособия преимущественно используют сбалансированную нейролептаналгезию с ингаляцией закиси азота, поскольку остальные ингаляционные анестетики увеличивают концентрацию альдостерона в крови в 2-2,5 раза. Считается нецелесообразным применение оксибутирата натрия в связи с возможностью уменьшения содержания калия во внеклеточной жидкости.

Прогноз

Хирургическое лечение АПА не всегда приводит к полной нормализации АД. Нормализация АД через 6 — 12 месяцев после односторонней адреналэктомии наблюдается только у 60-70 % больных, через 5 лет только у 30-50 %, приблизительно у 5 % больных оперативное вмешательство безрезультатно, что связано с развитием тяжелых необратимых изменений в органах-мишенях: почки, сердце, сосуды.

Экспертиза трудоспособности (ВТЭК)

Сроки нетрудоспособности зависят от степени поражения органов-мишеней на момент установления диагноза. В случае своевременной диагностики и вовремя выполненной операции при АПА срок нетрудоспособности в среднем составляет 30—45 дней. При наличии на момент установления диагноза ограниченной трудоспособности пациента, обусловленной развитием осложнений артериальной гипертензии, вопрос о возможности возобновления трудовой деятельности и сроках нетрудоспособности в послеоперационном периоде решается в индивидуальном порядке при прохождении пациентом медико-социальной экспертной комиссии.