Пембролизумаб

Пембролизумаб
pembrolizumab
Моноклональное антитело
Брутто-формула	C6534H10004N1716O2036S46
Молярная масса	≈149 кДа
CAS	1374853-91-4
PubChem	254741536
DrugBank	09037
Организм-источник	Гуманизированные мыши
Мишень	Белок PD1 на поверхности иммунных и опухолевых клеток
Классификация
Фармакол. группа	Противоопухолевое средство — антитела моноклональные
АТХ	L01XC18
Фармакокинетика
Метаболизм	катаболизируется неспецифическими путями
Период полувывед.	27 дней
Экскреция	2 мг/сут
Лекарственные формы
раствор для инфузий (концентрат)
Способ введения
Внутривенное вливание
Другие названия
Китруда, MK-3475, Кейтруда, ламбролизумаб

Пембролизумаб (англ. pembrolizumab) — фармацевтическая субстанция, иммуноонкологический препарат для лечения злокачественных опухолей, ингибитор PD-1 (поверхностного белка иммунных и опухолевых клеток), моноклональное антитело. Разработан компанией Мерк (MSD).

Ранние названия: ламбролизумаб (англ. lambrolizumab), MK-3475, SCH-900475.

В 2015 году пембролизумаб одобрен Еврокомиссией для лечения меланомы. В России препарат зарегистрирован в 2016 году с торговым названием Китруда, с 2018 года включен в перечень ЖНВЛП Минздрава РФ.

Описание

Пембролизумаб является белком, это человеческое моноклональное антитело, иммуноглобулин типа IgG4 каппа. Молекулярная масса около 149 кДа.

Препарат предназначен для лечения меланомы и немелкоклеточного рака лёгкого. Он стал первым противоопухолевым препаратом, разрешённым FDA для лечения разнообразных опухолей не по параметрам опухоли, но по наличию биомаркеров у пациентов

По рекомендации FDA (США) пембролизумаб может применяться для лечения взрослых и детей при неоперабельных или метастатических опухолях, характеризующимися высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) и нарушениями в системе репарации ДНК (dMMR). Также он показан пациентам с прогрессирующим после и во время химиотерапии заболеванием при отсутствии других методов терапии.

Может использоваться для лечения следующих заболеваний: рак шейки матки, рак прямой кишки, рак желудка, рак головы и шеи, рак печени, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак лёгких, рак поджелудочной железы, урогенитальный рак, рак пищевода, карцинома клеток Меркель, карцинома почечных клеток, злокачественная меланома, диффузная большая лимфома В-клеток, болезнь Ходжкина, твердые опухоли.

Среди первых ингибиторов иммунных контрольных точек пембролизумаб единственный получил одобрение FDA по результатам клинического исследования III фазы (KEYNOTE-045), другие на момент одобрения прошли КИ только I и/или II фаз

В 2019 году препарат проходит клинические испытания на людях (третья стадия фармакологических испытаний) для лечения рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака эндометрия, рака фаллопиевых труб, рака желудочно-кишечного тракта, мезотелиомы, множественной миеломы, рака носоглотки, рака яичников, перитонеального рака, рака простаты, плоскоклеточного рака. В частности, его применение при лечении метастатического трижды негативного рака молочной железы оказалось неэффективным. Более ранние стадии испытаний проводятся для многих других онкологических заболеваний. Начаты предварительные испытания с целью лечения инфекций папилломавируса человека. В испытаниях первой фазы, в которой проверяется безопасная дозировка препарата, пембролизумаб сразу показал клинический эффект — два пациента были полностью вылечены, и несколько получили значительное улучшение.

Пембролизумаб является безопасным и эффективным препаратом для лечения меланомы.

Препарат может снижать выживаемость пациентов при неправильном назначении, он показан только при высокой экспрессии биомаркера PD-L1.

В 2017 году 100 мл препарата продавались по цене 245 тыс. рублей.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Пембролизумаб селективно блокирует взаимодействие между белком PD1 и его лигандами PDL1 и PDL2. PD1 является рецептором программируемой смерти (апоптоза) клетки, это рецептор контрольной точки, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях, и опухолевые клетки могут использовать этот механизм для обхода противоопухолевого иммунитета. Блокируя PD1, Пембролизумаб препятствует блокированию активности Т-лимфоцитов опухолевыми клетками и таким образом восстанавливает подавленный опухолевыми клетками противоопухолевый иммунитет.

Фармакодинамика

После лечения пембролизумабом в дозировках 2 мг/кг каждые три недели или 10 мг/кг каждые две или три недели у пациентов наблюдалось увеличение процентного содержания активированных CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов, при этом общее число T-лимфоцитов оставалось приблизительно неизменным.

Фармакинетика

Препарат практически полностью распределяется по плазме крови, специфическое связывание с белками крови отсутствует (как и у других антител). Специфичный метаболизм отсутствует, подвергается катаболизму неспецифичными путями, что не сказывается на его клиренсе. Системный клиренс — приблизительно 0,2 л/день, пропорционально выше при большой массе тела, не зависит от возраста. Период полувыведения приблизительно 27 дней. Системное накопление выше при введении каждые 3 недели, максимальная равновесная концентрация достигается на 19 неделе. Почечная недостаточность средней и лёгкой тяжести и лёгкая печёночная недостаточность не влияют на скорость выведения препарата.

Применение

Микрофотография PDL1-положительной карциномы немелкоклеточного рака лёгких

Пембролизумаб применяется при лечении меланомы и одного из видов немелкоклеточного рака лёгкого, рак прямой кишки в случае, когда стандартная химиотерапия не дала результатов. Также он применяется у пациентов с любыми видами злокачественных опухолей, у которых есть мутации в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или в гене киназы анапластической лимфомы (ALK), в случае прогрессирования заболевания при таргетном лечении (обычно препаратами платины).

Препарат предназначен для внутривенного введения, 30−минутные инфузии производятся один раз в 3 недели в дозировке 2 мг/кг массы тела пациента.

Показания

1. Меланома.
2. Немелкоклеточный рак лёгкого, при котором наблюдается положительная экспрессия белка PDL1.

Противопоказания

1. Тяжёлая степень почечной недостаточности.
2. Тяжёлая и средняя степени печёночной недостаточности.
3. Беременность и период грудного вскармливания.
4. Возраст до 18 лет.

Побочные действия

В клинических испытаниях пембролизумаба серьёзные нежелательные побочные явления наблюдались у 9% пациентов. У 4% из них лечение препаратом было прервано из-за опасности для жизни пациентов.

Нежелательные побочные эффекты в большинстве случаев можно купировать при их раннем выявлении и правильном своевременном лечении.

См. также

• Моноклональные антитела
• Меланома
• Рак лёгкого
• Рак прямой кишки

Документы

• Алиева, Н. А. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Китруда® : Регистрационный номер ЛП-003972 / ООО «МСД Фармасьютикалс». — Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2016. — 18 ноября. — 19 с.
• Распоряжение Правительства РФ от 23 октября 2017 г. № 2323-р : Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2018 год, перечня лекарственных препаратов для медицинского применения, перечня лекарственных препаратов, предназначенных для обеспечения лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, а также лиц после трансплантации органов и (или) тканей, а также минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи.