Myc
Myc, или протоонкогенный белок Myc, — фактор транскрипции, который у человека кодируется геном MYC. Myc регулирует экспрессию до 15 % всех генов, связывается с энхансерными последовательностями в ДНК (E-boxes) и усиливает активность ацетилтрансфераз гистонов (англ. HAT). Таким образом, Myc не только является классическим примером фактора транскрипции, но и регулирует структуру хроматина, изменяя ацетилирование гистонов в участках, богатых генами, а также в некодирующих районах.
Мутации гена MYC обнаружены во многих опухолях, при этом ген экспрессируется постоянно, что приводит к нарушению регуляции активности многих генов, в том числе, отвечающих за пролиферацию клеток. Транслокация t(8;14), затрагивающая участок 8-й хромосомы, содержащий ген MYC, вызывает лимфому Бёркитта. Временное ингибирование гена MYC селективно уничтожает клетки рака лёгкого мыши, таким образом, Myc является потенциальной мишенью для лекарственных средств.
Содержание
Открытие
Ген MYC позвоночных был идентифицирован в 1982 году по его гомологическому сходству с онкогеном вируса миелоцитоматоза птиц v-Myc. Открытый клеточный ген назвали c-MYC, или просто MYC.
Ген MYC также был идентифицирован как основной онкоген при лимфоме Бёркитта. Для злокачественных клеток при этом заболевании характерна транслокация с участием 8-ой хромосомы. Клонирование места транслокации, показало, что MYC это ключевой затронутый ген.
Структура и регуляция
Белок Myc принадлежит к семейству факторов транскрипции Myc, которое также включает белки N-Myc и L-Myc. Семейство Myc содержит домен bHLH/LZ (основная спираль-поворот-спираль/лейциновая застёжка). Белок Myc при помощи домена bHLH связывается с ДНК, а лейциновая застёжка позволяет ему формировать гетеродимер с белком Max, также фактором транскрипции с доменом bHLH.
Транскрипция гена MYC человека может начинаться с четырёх различных промоторов: P0, P1, P2 или P3. Основными являются промоторы P1 и P2, которые отвечают за синтез 75—90 % и 10—25 % мРНК MYC.
мРНК MYC содержит два альтернативных старт-кодона: классический AUG старт-кодон во втором экзоне и более редкий CUG — в первом. В результате трансляции с этих двух кодонов образуются две изоформы MYC: MYC1 (длинная) и MYC2 (короткая). Две изоформы идентичны по аминокислотной последовательности, но MYC1 имеет дополнительный короткий N-концевой участок.
Изоформы мРНК MYC, синтезированные с разных промоторов, отличаются по белкам, которые они кодируют. Так, Р1- и Р2-мРНК кодируют MYC1 и MYC2, P0-мРНК является полицистронной и кодирует ещё два дополнительных пептида, а с P3-мРНК синтезируется только MYC1.
мРНК MYC содержит IRES, а значит, может транслироваться в условиях, когда 5'-кэпзависимая трансляция невозможна, например, в случае вирусной инфекции.
Ген MYC активирован при некоторых заболеваниях человека в результате амплификации, транслокации или какого-либо другого механизма.
мРНК и белок MYC имеют очень короткое время полужизни — 15 и 30 минут соответственно.
Взаимодействия
Показаны белок-белковые взаимодействия Myc с продуктами генов NMI,NFYC,NFYB,Cyclin T1,RuvB-like 1,GTF2I,BRCA1, белком 1 T-клеточной лимфомы, вызывающим метастазы,ACTL6A,PCAF,MYCBP2,MAPK8,Bcl-2, гомологом фактора инициации транскрипции SPT3,SAP130,DNMT3A, Smad2 и Smad3,MAX,MYCBP,HTATIP,ZBTB17,Transformation/transcription domain-associated protein,TADA2L,PFDN5,MAPK1,TFAP2A,P73,TAF9,YY1,SMARCB1,SMARCA4,MLH1 и EP400.
Томас с соавторами показали, что посадка MYC на хроматин и способность MYC содействовать формированию индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), а также вызывать канцерогенез, зависит от его непосредственного взаимодействия с белком WDR5, являющегося членом семейства белков с повторами WD40.
Также Myc вызывает пролиферацию B-лимфоцитов.
Функции
Основная функция Myc заключается в регуляции транскрипции большого количества генов. Среди мишеней Myc есть гены, участвующие в пролиферации и дифференцировке клеток, апоптозе и регуляции метаболизма. Myc формирует гетеродимер с белком Max и в таком комплексе связывает E-боксы в ДНК (5'-CACGTG-3'). Для Myc-опосредованной активации транскрипции необходимо взаимодействие Myc с ещё одним белком — TRRAP (англ. transformation/transcription domain-associated protein), который привлекает гистоацетилтрансферазы к местам инициации транскрипции. Гистонацетилтрансферазы ацетилируют гистоны в промоторных областях, что ведёт к деконденсации хроматина и облегчению доступа аппарата транскрипции к ДНК.
Существует точка зрения, что Myc регулирует транскрипцию не только с тех промоторов, которые содержат E-боксы, но практичестки со всех активных промоторов за счёт стимуляции элонгации транскрипции.
Роль в заболеваниях человека
Регуляция количества Myc нарушена, по некоторым оценкам, в 70 % случаев рака. Неоднократно было показано, что подавление активности Myc приводит к уменьшению размеров опухолей разного происхождения. Это белок является очень привлекательной мишенью для противораковой терапии.
Реципрокная хромосомная транслокация t(8;14), при которой ген MYC оказывается под контролем регуляторных элементов локуса, кодирующего тяжёлые цепи иммуноглобулинов, часто обнаруживается при лимфоме Бёркитта и реже при других B-лимфопролиферативных заболеваниях. Эта и другие транслокации с участием 14-й хромосомы происходят в результате ошибок в работе V(D)J-рекомбиназы.