Карипразин

Карипразин
Химическое соединение
ИЮПАК	N'-[транс-4-[2-[4-(2,3-дихлорофенил)-1-пиперазин]этил]циклогексил]-N,N-диметилурия
Брутто-формула	C21H32Cl2N4O
Молярная масса	427.411 г/моль
CAS	839712-12-8
PubChem	11154555
DrugBank	DB06016
Классификация
АТХ	N05AX15
Фармакокинетика
Биодоступн.	Высокая
Связывание с белками плазмы	91–97%
Метаболизм	В печени с CYP3A4 и в меньшей степени с CYP2D6
Период полувывед.	2–5 дней (активный метаболит: 2–3 недели, десметил-карипразин)
Экскреция	с мочёй (21%), желчью
Способ введения
Оральное (в капсулах)
Медиафайлы на Викискладе

Карипразин, который выпускается под торговыми названиями «Врейлар» в США и «Реагила» в Европе, – это атипичный антипсихотик (нейролептик), который используется при лечении шизофрении, и маниакальных и депрессивных эпизодов в рамках биполярного расстройства. Имеет высокое сродство с D₃ рецептором и является частичным агонистом D₂ рецептора с высокой селективностью для D₃ рецептора. Положительные результаты для III фазы исследования были опубликованы для шизофрении в начале 2012 года, а для депрессии при биполярном расстройстве I типа результаты были получены для II фазы исследования в 2015 году. Есть мнение, что также препарат может быть использован в качестве дополнительной терапии при большом депрессивном расстройстве.

Права на препарат в настоящий момент принадлежат компаниям Gedeon Richter и Actavis. Препарат получил одобрение FDA 17 сентября 2015 года.

Показания

Карипразин используется для лечения шизофрении и маниакальных или смешанных эпизодов при биполярном расстройстве I типа.

Побочные эффекты

Впервые побочные эффекты могут проявиться в первый день после начала приёма карипразина. Самые распространённые эффекты включают акатизию, бессонницу и набор веса. Заметная прибавка в весе (>7% от исходной массы тела) наблюдалась у значительно меньшего числа пациентов, чем при приёме рисперидона, хотя этот показатель и был выше, чем при приёме плацебо. При длительном применении потенциально клинически значимое увеличение массы тела было выявлено у 33% пациентов, а у 8% пациентов масса тела, наоборот, снизилась. Карипразин не влияет на уровни пролактина и в отличие от многих других нейролептиков не увеличивает интервал QT на ЭКГ. В краткосрочных клинических исследованиях наблюдались экстрапирамидные симптомы, седация, акатизия, тошнота, головокружение, рвота, тревога и запоры. В одном обзоре частота этих явлений была характеризована следующим образом: «побочные эффекты наблюдались не намного чаще, чем у пациентов при приёме плацебо», но в другом присутствие симптомов, связанных с движением, было «достаточно высоким». Что касается побочных эффектов, в инструкции к карипразину указано, что «возможность изменений в структуре хрусталика или возникновение катаракты в настоящий момент не может быть исключено».

Фармакология

Фармакодинамика

В отличие от многих нейролептиков, которые являются антагонистами рецепторов D₂ и 5-HT_2A, карипразин – частичный агонист рецепторов D₂ и D₃. Рецепторы D₂ и D₃ являются важными целями в лечении шизофрении, потому что сверхраздражение рецепторов дофамина рассматривают как возможную причину шизофрении. Карипразин угнетает сверхраздражённые рецепторы дофамина (выступая в роли антагониста) и стимулирует те же рецепторы, когда свои уровни дофамина понижены. Из-за высокой селективности карипразина по отношению к D₃ рецепторам, побочные эффекты, типичные для других нейролептиков могут снижаться, так как D₃ рецепторы в основном расположены в вентральном стриатуме полосатого тела и не влекут за собой побочные эффекты, связанные с движением (экстрапирамидные симптомы), в отличие от препаратов, действующих за счёт рецепторов, расположенных в дорсальном стриатуме. Карипразин также влияет на 5-HT_1A рецепторы, хоть и родство значительно меньше, чем родство с рецепторами дофамина (как показано в исследованиях мозга обезьян и крыс). В тех же исследованиях было отмечено, что карипразин имеет прокогнитивные эффекты, механизмы которых сейчас изучаются. Пример прокогнитивных эффектов был замечен во время доклинических испытаний на крысах: крысы под влиянием карипразина показывали лучшие результаты во время скополамин-индуцированной модели ухудшения обучения в водном лабиринте Морриса. Это может быть вызвано селективной антагонистической природой D₃ рецепторов, хотя предстоит провести ещё не мало исследований. Эти результаты могут быть полезны для изучения шизофрении, так как в том числе симптомы включают в себя когнитивные расстройства. Помимо антагонистических свойств у карипразина имеются частичные агонистические свойства в отношении эндогенного уровеня дофамина. Когда эндогенные уровни дофамина велики (согласно гипотезе, касающейся пациентов с шизофренией), карипразин действует как антагонист, блокируя рецепторы дофамина. Когда эндогенный уровень дофамина низок, карипразин ведёт себя скорее как агонист, тем самым увеличивая активность рецепторов дофамина. В исследованиях, проводимых на обезьянах, введение повышенных доз карипразина привело к дозозависимому и насыщаемому снижению определённого связывания с рецепторами. При самой высокой дозировке (300 μг/кг), рецепторы D₂/D₃ были задействованы на 94%, в то время как при минимальной дозировке (1 μг/кг), они были задействованы на 5%.

Фармакокинетика

У карипразина высокая биодоступность при пероральном введении препарата, и у человека легко преодолевает гемато-энцефалический барьер из-за его липофилии. У крыс биодоступность при пероральном введении препарата была 52% (при дозировке 1 мг/кг). Карипразин метаболизируется преимущественно цитохромом P450 3A4 изоэнзим (CYP3A4), частично метаболизируется через CYP2D6. Карипразин не стимулирует выработку CYP3A4 или CYP1A2 в печени, и слабо угнетает CYP2D6 и CYP3A4.

Исследования

Было заключено, что потенциально карипразин может использоваться в качестве средства дополнительной терапии при терапевтически резистентном большом депрессивном расстройстве.