Мы используем файлы cookie.
Продолжая использовать сайт, вы даете свое согласие на работу с этими файлами.

Ингибиторы белка NS5A

Геном вируса гепатита C. Белка NS5A в Нижнем ряду, второй справа.

Ингибиторы белка NS5A относятся к классу противовирусных препаратов прямого действия. Они направлены на белок NS5A вируса гепатита С. Их развитие является кульминацией более глубокого понимания жизненного цикла вируса. Однако, их механизм действия сложен и не полностью изучен.

Ингибиторы белка NS5A должны быть использованы совместно с дополнительными противовирусными препаратами, так как они быстро приводят к развитию мутаций устойчивых к препарату.

Механизм действия

Вирус гепатита С — одноцепочечной РНК-вирус. Его репликация была исследована в гепатоцитах человека и шимпанзе. Транслируется один сложный белок вируса, который затем расщепляется клеточными и вирусными протеазами на три структурных белка и семь неструктурных белков (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, и NS5B).

Ингибиторы белка NS5A приводят к значительному снижению РНК вируса гепатита C в крови и рассматриваются как мощный антивирусный препарат. Механизм их действия не полностью понят.

Большинство исследований сходятся в том, что эти ингибиторы действуют на двух основных этапах жизненного цикла вируса гепатита C: репликации геномной РНК и сборки вириона. Другие исследования предлагают фактор изменения клеток-хозяев, как возможный третий механизм.

Ингибитор связывается с белком NS5A и предотвращает и нарушает репликацию вирусной РНК.

По-видимому, ингибиторы белка NS5A препятствуют образованию новых комплексов репликации в результате постепенного замедления синтеза вирусной РНК. Влияние на ранее сформированные комплексы еще не выяснено.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ингибиторы белка NS5A изменяют расположение белка NS5A внутри клетки. Это может привести к нарушению сборки вирусов. Некоторые исследования показали, что ингибирование вирусной сборки играет ключевую роль в сокращении вирусной репликации РНК.

Исследования показали, что ингибиторы белка NS5A блокируют формирование перепончатой сети, которая защищает вирусный геном и особенности основных сайтов для вирусной репликации и сборки. Этот механизм считается независимым от репликации РНК, но в нём могут быть задействованы ингибиторы белка NS5A, блокирующие формирование PI4KIIIα-NS5A-комплекса, необходимого для синтеза PI4P, что приводит к снижению целостности перепончатой сети, и, следовательно, уменьшению репликации РНК вируса гепатита C.

История

В настоящее время (июль 25, 2016) четыре ингибитора NS5A одобрены, несколько находятся в разработке или проходят клинические испытания. Даклатасвир стал первым клинически одобреным ингибитором NS5A. Структурное сходство можно увидеть между даклатасвир и новыми ингибиторами, как показано синим цветом.

Разработка противовирусных препаратов, способных мешать белкам, ответственным за репликацию вируса, тесно связана с достижениями в области технологий для создания эффективной культуры клеток, необходимых для эксперимантов.

В 1999 году произошел прорыв в исследовании.

Первый ингибитор белка NS5A, который получил одобрение FDA в 2015 году, был даклатасвир. Другие препараты были одобрены, среди них, в частности, ледипасвир, который, наряду с софосбувиром, входят в состав препарата Harvoni.

Ингибиторы белка NS5A были в центре внимания, когда они появились как часть первого лечения для вируса гепатита С в 2014 году. Несмотря на недавнее появление многочисленных новых противовирусных препаратов, формирование резистентности по-прежнему вызывает озабоченность и поэтому эти ингибиторы всегда используется в сочетании с другими препаратами.

Структура

Активность ингибиторов чувствительна к изменениям в аминовой группе. Эти наблюдения показывают, что аминовая группа молекулы играет важную роль в ингибиторной активности.

Эффект структурной замены X-симметричного бензимидазола

Symmetrical structure .png

X IC50 (nM) Активность

Chemical structure one.png

>44 Нет

Chemical structure two.png

>44 Нет

Chemical structure three.png

11 Очень слабая

Chemical structure four.png

1.7 Слабая

Chemical structure five.png

0.50 Умеренная

Chemical structure six.png

3.7 Слабая

Chemical structure seven.png

0.11 Умеренная

Chemical structure eight.png

0.20 Умеренная
Эффект структурной замены X-асимметричного Имидазол-Бензимидазола

Symmetrical structure two.png

X IC50 (nM) Активность

Chemical structure nine.png

>44 Нет

Chemical structure ten.png

0.071 Умеренная

Chemical structure elleven.png

2.5 Слабая

Chemical structure twelve.png

0.38 Умеренная

Chemical structure thirteen.png

0.20 Умеренная

Chemical structure fourteen.png

0.17 Умеренная

Chemical structure fifteen.png

0.040 Сильная
Влияние структурных изменений X-симметричного имидазол-фенила

Unsymmetrical structure.png

X IC50 (nM) Активность
CH2 0.094 Сильная
CO 0.30 Умеренная
C(CH3)2 1.2 Слабая

Новое сообщение