Золедроновая кислота

Золедроновая кислота
zoledronic acid
Химическое соединение
ИЮПАК	[1-Гидрокси-2(1H-имидазол-1-ил)этилиден]бис[фосфоновая кислота]
Брутто-формула	C5H10N2O7P2
Молярная масса	272.09 г/моль
CAS	118072-93-8
PubChem	68740
DrugBank	APRD01294
Классификация
Фармакол. группа	Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани
АТХ	M05BA08
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы	22 %
Период полувывед.	146 ч
Экскреция	Почки (неполная)
Лекарственные формы
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Способ введения
Внутривенно
Другие названия
Резорба, резоскан, 99mTc
Медиафайлы на Викискладе

Золедро́новая кислота́, или золедрона́т (англ. zoledronic acid, или zoledronate; нем. Zoledronat (INN — Zoledronsäure)), торговые марки «Акласта», «Блазтера», «Верокласт», «Золедронат-Тева», «Золедрэкс», «Золендроник-Рус 4», «Золерикс», «Зомета», «Резокластин ФС», «Резорба» и т. д.), патентовано швейцарской компанией Novartis, — бисфосфонат, обладающий избирательным действием на костную ткань. Препарат подавляет активность остеокластов, поэтому применяется для лечения остеопороза. Не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани. Селективное действие на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Обладает также прямыми противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими дополнительную эффективность при костных метастазах.

Физические свойства

Белый кристаллический порошок. Очень хорошо растворим в 0,1N растворе NaOH, плохо растворим в воде (рН 0,7%-го раствора золедроновой кислоты в воде около 2,0) и 0,1N HCl, практически нерастворим в органических растворителях.

Фармакологическое действие

Антирезорбтивный механизм полностью не ясен, но установлено, что ряд факторов вносят вклад в этот эффект. In vitro ингибирует активность и индуцирует апоптоз остеокластов. Блокирует остеокластическую резорбцию минерализированной костной и хрящевой ткани. Ингибирует повышение активности остеокластов и высвобождение кальция из костной ткани под влиянием стимулирующих факторов, освобождающихся из опухолевых клеток.

В клинических исследованиях у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественным новообразованием, показано, что однократное введение золедроновой кислоты сопровождется снижением уровня кальция и фосфора в крови и повышением экскреции кальция и фосфора с мочой. Основным патофизиологическим механизмом развития гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях и костных метастазах является гиперактивация остеокластов, приводящая к повышению костной резорбции. Избыточное высвобождение кальция в кровь вследствие костной резорбции приводит к полиурии и нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта, сопровождающимся прогрессирующей дегидратацией и снижением скорости клубочковой фильтрации. Это, в свою очередь, приводит к увеличению обратного всасывания кальция в почках, ещё более усугубляя системную гиперкальциемию и создавая порочный круг. Подавление избыточной резорбции костной ткани и поддержание адекватной гидратации являются необходимыми моментами в лечении пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественным новообразованием (ГКЗ).

Пациенты с ГКЗ по преобладающему патофизиологическому механизму могут быть разделены на две группы: пациенты с гуморальной гиперкальциемией и с гиперкальциемией вследствие опухолевой инвазии в костную ткань. В случае гуморальной гиперкальциемии активация остеокластов и стимуляция костной резорбции осуществляется такими факторами, как паратиреоидный гормон-связанный белок, вырабатываемый опухолевыми клетками и попадающий в системный кровоток. Гуморальная гиперкальциемия, как правило, развивается при сквамозно-клеточных злокачественных новообразованиях легких, головы и шеи, или опухолях мочеполовой системы, таких как почечно-клеточная карцинома или рак яичников. У этих пациентов костные метастазы могут отсутствовать или быть минимальными.

При распространенной инвазии опухолевых клеток в костную ткань ими вырабатываются локально действующие вещества, активирующие остеокластическую резорбцию, что также приводит к развитию гиперкальциемии. К новообразованиям, как правило сопровождающимся локально-опосредованной гиперкальциемией, относятся рак груди и множественная миелома.

Общий показатель уровня кальция в сыворотке пациентов с ГКЗ может не отражать тяжесть гиперкальциемии вследствие сопутствующей гипоальбуминемии. В идеале для диагностики и лечения гиперкальциемических состояний необходимо определять уровень ионизированного кальция, однако во многих клинических ситуациях это исследование недоступно или выполняется недостаточно быстро. В связи с этим вместо измерения ионизированного кальция часто используется общий показатель уровня кальция с поправкой на уровень альбумина.

Ядерная медицина

^99mTc-золедроновая кислота — первый в мировой практике коммерческий радиофармацевтический препарат на основе золедроновой кислоты, предназначенный для выявления патологических изменений костной системы методами ядерной медицины. Основным отличием от существующих радиофармацевтических препаратов подобного типа является использование в качестве основной субстанции (таргетного носителя) бисфосфоната последнего поколения — золендроновой кислоты, которая обладает максимальной аффинностью (по сравнению с другими используемыми бисфосфонатами) к участкам патологически повышенной резорбции костной ткани, в том числе к очагам метастатического происхождения при новообразованиях различных локализации и происхождения. Остеосцинтиграфия с препаратом ^99mTc-золедроновая кислота:

• Позволяет выявлять литические метастазы при первичной диагностике костных поражений скелета при раке предстательной железы, что позволяет рекомендовать раннее назначение препаратов золендроновой кислоты для лечения и предупреждения дальнейшего метастазирования.
• Возможность дифференциальной диагностики между метастатическим поражением скелета и костно-дегенеративными изменениями неонкогенной природы, что определяет выбор дальнейшее терапии.
• Диагностика с помощью ^99mTc-золедроновой кислоты позволяет диагностировать активность деструктивного процесса при дегенеративных поражениях скелета неонкогенной природы, — в частности, при заболеваниях суставов и позвоночника.

Регенеративная медицина

При старении организма и под действием радиации функциональная активность мезенхимальных стволовых клеток (МСК) существенно понижается. То же самое происходит при их длительном культивировании. Это понижение функциональной активности мезенхимальных стволовых клеток (МСК) имеет важные последствия для тканевой инженерии и при терапии пациентов, получающих лучевую терапию. Оно связано с одним из важнейших механизмов старения - накоплением повреждений ДНК. Поэтому очень важно ограничить накопление повреждений ДНК в МСК, приводящее к старению. Оказалось что Золендронат способен продлить сроки функциональной активности человеческих МСК путем снижения скорости накопления повреждений ДНК. Он позволяет дольше сохранить способность МСК к пролиферации и дифференцировке in vitro. Кроме того, введение золедроната перед облучением повышало выживание мезенхимальных клеток-предшественников у мышей. Эти данные открывают новые возможности для защиты МСК от побочных эффектов лучевой терапии у больных раком и во время культивации МСК для использования в регенеративной медицине. Учитывая тот факт, что золедронат уже используется в клинической практике с хорошими показателями безопасности, обнаруженные новые способности этого препарата легко внедрить для использования в клинике.