Дикумарин

Дикумарин
Химическое соединение
ИЮПАК	2-гидрокси-3-[(2-гидрокси-4-оксохромен-3-ил)метил]хромен-4-он
Брутто-формула	C19H12O6
Молярная масса	336,29
CAS	66-76-2
PubChem	653
DrugBank	DB00266
Классификация
АТХ	B01AA01
Лекарственные формы
таблетки дикумарина 0,1 г

Дикумарин (дикумарол) — производное 4-гидроксикумарина, антикоагулянт непрямого действия. Белый или кремово-белый мелкокристаллический порошок без запаха. Выделен в 1940 г. из гниющего донника.

Действие основано на ингибировании фермента эпоксид редуктаза витамина К, восстанавливающего витамин К из эпоксида в гидрохинон. Имеет эффект кумуляции. Обладает гепатотоксичностью, может вызывать кровотечения. Применялся для профилактики тромбозов и эмболий, но впоследствии был вытеснен неодикумарином, варфарином и другими менее токсичными препаратами.

История

В начале 20-х годов XX века возникла вспышка ранее не зарегистрированного заболевания коров на северных территориях США и Канады. У коров возникали кровотечения после небольших процедур, а в некоторых случаях спонтанно. Например, 21 из 22 коров погибли после удаления рогов, а 12 из 25 быков скончались после кастрации. Причиной смерти всех этих животных стала потеря крови.

В 1921 году Фрэнк Шофилд, канадский ветеринар-патологоанатом, определил, что коровы ели заплесневелый силос из донника (сладкого клевера), который является мощным антикоагулянтом. Только испорченное сено из сладкого клевера приводило к заболеванию. Шофилд разделял нормальные и испорченные стебли клевера из одного стога сена и давал их разным кроликам. Состояние кролика, который поедал нормальные стебли, не изменялось, но кролик, получавший испорченные стебли, умирал от множественных кровотечений. Повторный эксперимент с другими образцами клевера дал схожий результат. В 1929 году ветеринар Северной Дакоты Родерик Л. М. продемонстрировал, что такое состояние связано с недостаточным функционированием протромбина.

Антикоагулирующее вещество в испорченном доннике не удавалось обнаружить до 1940 года. В 1933 году группа химиков, работавших в лаборатории Университета Висконсина под руководством Карла Пауля Линка, намеревались выделить из испорченного сена и описать вещество, вызывающее кровотечения. Потребовалось 5 лет, чтобы ученик Линка Гарольд Кэмпбелл смог получить 6 мг кристаллического антикоагулянта. Далее ученик Линка Марк Стахманн начал проект по извлечению 1,8 г перекристаллизованного антикоагулянта в течение около 4 месяцев. Этого материала было достаточно, чтобы проверить результаты работы Кэмпбелла и подробно описать полученное соединение. Было установлено, что это был 3,3'-метиленбис-(4-гидроксикумарин), который позже был назван дикумаролом. Эти результаты были подтверждены путём синтеза дикумарола и доказательства его идентичности естественному агенту, вызывавший кровотечения.

Дикумарол был продуктом растительных молекул кумарина. Кумарин, как теперь известно, присутствует во многих растениях и вызывает сладкий запах свежескошенной травы или сена, а также некоторых растений, например зубровка душистая. На самом деле, название «сладкий клевер» донник получил из-за сладкого запаха за счёт высокого содержания кумарина в его составе, а не за горький вкус. Кумарины в частности присутствуют подмареннике душистом и в меньшем количестве в лакрице, лаванде и в различных других видах. Однако, сам по себе кумарин не влияет на свёртывание крови, но может быть вначале метаболизирован различными грибами в соединения, такие как 4-гидроксикумарин, а далее (в присутствии естественного формальдегида) в дикумарол, который обладает антикоагулянтными свойствами. Повреждение и гибель стеблей клевера под воздействием грибов объясняет наличие антикоагулянта только в испорченном силосе клевера. Дикумарол считается продуктом брожения и микотоксином.

В течение следующих нескольких лет, у многочисленных аналогичных веществ (например, 4-гидроксикумарины) обнаруживали те же антикоагулянтные свойства. Первый лекарственный препарат из класса антикоагулянтов был собственно дикумарол, запатентованный в 1941 году и затем применяемый как фармакологическое средство.

1. ↑ Государственная фармакопея СССР. Десятое издание
2. ↑ ^{1 2 3} Laurence, D.R. Clinical Pharmacology. — Edinburgh, London and New York : Churchill Livingstone, 1973. — P. 23.4–23.5. — ISBN 0443049904.
3. ↑ Schofield FW (1924). “Damaged sweet clover; the cause of a new disease in cattle simulating haemorrhagic septicemia and blackleg”. J Am Vet Med Ass. 64: 553—6.
4. ↑ Roderick LM (1931). “A problem in the coagulation of the blood; "sweet clover disease of the cattle"”. Am J Physiol. 96: 413—6. PDF (subscriber only)
5. ↑ Stahmann MA, Huebner CF, Link KP (1 April 1941). “Studies on the hemorrhagic sweet clover disease. V. Identification and synthesis of the hemorrhagic agent”. J Biol Chem. 138 (2): 513—27.
6. ↑ Bye, A., King, H. K., 1970. The biosynthesis of 4-hydroxycoumarin and dicoumarol by Aspergillus fumigatus Fresenius. Biochemical Journal 117, 237—245.