Дефицит ароматазы
| Дефицит ароматазы | |
|---|---|
| OMIM | 107910 и 613546 |
| DiseasesDB | 29906 |
| MeSH | C537436 |
Дефицит ароматазы — очень редкое состояние, характеризующиеся крайне низкой или отсутствием активности фермента ароматазы в организме. Это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное различными мутациями гена CPY19 (P450arom), которые могут привести к замедленному половому созреванию у женщин, остеопорозу у мужчин и вирилизации у беременных. До сегодняшнего дня в литературе было описано только 35 случаев.
Содержание
Симптомы
Дефицит ароматазы вызывает вирилизацию XX плодов. Появление симптомов обычно проявляется в подростковом или раннем взрослом возрасте. Недостаток эстрогена приводит к первичной аменореи и высокому росту. Рост выше среднего является следствием того, что эстроген обычно вызывает слияние эпифизарных пластин, и в его отсутствие пациент будет продолжать расти дольше. Гонадотропины ЛГ и ФСГ повышены, и у пациентов будут присутствовать поликистозные яичники. Кроме того, низкий уровень эстрогена предрасполагает к заболеванию остеопорозом.
Женщины
- У младенцев женского пола обычно наблюдаются гениталии неопределенного вида, в том числе лабиоскротальное слияние, клиторомегалия и гениталии фаллической структуры. Другие представленные симптомы помогают с правильной диагностикой.
- В пубертатном возрасте могут наблюдаться прогрессирующие признаки вирилизации, такие как рост волос на теле, а также недостаточность полового созревания из-за отсутствия действия эстрадиола. Нарушение оси LHRH-LH/FSH приводит к замедлению слияния эпифизарных пластин при отсутствии скачка роста.
- В зрелом возрасте симптомы включают вирилизацию, отсутствие развития молочных желез, первичную аменорею и бесплодие, а также поликистоз яичников.
Мужчины
Симптомы обычно проявляются в зрелом возрасте:
- Высокий рост, остеопения, остеопороз, сахарный диабет II типа, гиперинсулинемия, чёрный акантоз, нарушения липидного обмена и нарушение функции печени.
Во время беременности
Во время беременности ребёнок с дефицитом ароматазы может вызвать вирилизацию матери, вызывая огрубление голоса, угри, клитеромегалию и гирсутизм. У матери также повышен уровень циркулирующего тестостерона. Однако симптомы обычно регрессируют после родов.
Коморбидность
Дефицит ароматазы может сочетаться с аутизмом из-за их общей связи с дифицитом RORA. Это влияет как на мужчин, так и на женщин, однако влияние на мужчин является более распространенным. Дефицит RORA связан с дефицитом ароматазы, что, в свою очередь, может привести к повышению уровня тестостерона, предполагаемого фактора риска аутизма.
Причины
Мутация гена
Дефицит ароматазы - это аутосомно-рецессивное заболевание, при котором большинство мутаций происходит в высококонсервативных областях гена. Как гомозиготные, так и гетерозиготные мутации были обнаружены вдоль различных положений экзона на гене P450-арома (CYP19), локализованном на хромосоме 15p21.1.
Осложнения
Женщины
Женщина с дефицитом ароматазы не может синтезировать эстрон или эстрадиол в отсутствие ароматазы. Количество андрогенов будет накапливаться в крови с очень высокой скоростью, нарушая ось LHRH-LH/FSH, что потенциально может привести к поликистозу яичников в зрелом возрасте. В отсутствие эстрогена высокий уровень циркулирующих ЛГ и ФСГ может привести к гипогонадотропному гипогонадизму.
У женщин начинается вирилизация, они не могут менструировать из-за отсутствия эстрадиола, что впоследствии вызывает первичную аменорею, клитормегалию и отсутствие развития молочных желез. Поскольку половое созревание не наступает, всплеск роста отсутствует, а закрытие зон роста задерживается. Без лечения избыточное количество андрогена в крови может привести к развитию поликистозных яичников.
Мужчины
Мужчины с дефицитом ароматазы имеют нормальный рост во взрослом возрасте. Очень низкий уровень циркулирующего эстрогена (<7 пг/мл), что приводит к повышению уровня ФСГ и ЛГ в крови. Повышенный уровень андрогенов не способствует гармоничному росту скелетных мышц, как эстроген, поэтому у пациентов проявляется евнухоидная форма тела.
Пациенты, как правило, высокого роста и характеризуются устойчивым линейным ростом костей в зрелом возрасте. Без эстрогена эпифизарные пластинки не могут правильно слиться, что приводит к постоянному росту. Низкий уровень эстрогена также приводит к остеопении и остеопорозу поясничного отдела позвоночника и кортикальной кости. Также считается, что эстроген связан с аномальным липидным профилем и гиперинсулинемией у мужчин, однако механизм детализации неизвестен.
Во время беременности
Во время беременности плацента, которая является тканью плода, синтезирует большое количество промежуточных продуктов в биосинтезе эстрогенов, андростендиона и тестостерона, но не может преобразовать их в эстрогены из-за отсутствия ароматазы. Уровни накопленных андрогенов у матери могут повышаться в 100 раз по сравнению с нормальными уровнями, которые впоследствии вирилизируют и мать, и плод. У матери будут наблюдаться прыщи, огрубение голоса и гирсутизм. Тем не менее, эти симптомы обычно проходят после родов.
Если плод мужского пола, у него разовьются нормальные мужские гениталии, и он будет нормально расти и проявлять вторичные мужские половые признаки. Если плод женского пола, то он родится с неоднозначными гениталиями, включая сращение половых губ и сильно увеличенный клитор.
Диагностика
Можно предположить, что плод имеет дефицит ароматазы, если его беременная мать демонстрирует признаки вирилизации. У младенца женского пола дефицит ароматазы можно диагностировать при рождении из-за аномальных гениталий наряду с гормональным анализом крови. Чрезмерно низкий уровень эстрогена и повышенный уровень андрогенов являются диагностическими маркерами дефицита ароматазы как у мужчин, так и у женщин. Уровень тестостерона в моче может быть нормальным или повышенным.
Лечение
У мужчин трансдермальная замена эстрадиола обеспечивает закрытие эпифизарных пластинок, повышает плотность костей, способствует созреванию скелета, снижает уровень ФСГ и ЛГ до нормы и снижает концентрацию инсулина в крови.
У женщин заместительная гормональная терапия, такая как циклическая пероральная терапия конъюгированным эстрогеном, приводит к развитию молочных желез, менструированию, скачкам роста пубертатного периода, подавлению повышенного уровня ФСГ и ЛГ в крови и правильному росту костей.
История
Дефицит ароматазы впервые был зафиксирован в литературе в 1991 году. У беременной матери был низкий уровень эстрогена и высокий уровень андрогенов в третьем триместре, а также признаки прогрессирующей вирилизации. После рождения у младенца женского пола у него были обнаружены признаки псевдогермафродитизма. Ароматазная активность плацента была примерно в десять раз меньше нормы.
См. также
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 A. Morishima, M. M. Grumbach, E. R. Simpson, C. Fisher, K. Qin. Aromatase deficiency in male and female siblings caused by a novel mutation and the physiological role of estrogens // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1995-12. — Т. 80, вып. 12. — С. 3689–3698. — ISSN 0021-972X. — DOI:10.1210/jcem.80.12.8530621.
- ↑ 1 2 3 Sema Akçurin, Doğa Türkkahraman, Woo Young Kim, Erdem Durmaz, Jae Gook Shin. A Novel Null Mutation in P450 Aromatase Gene (CYP19A1) Associated with Development of Hypoplastic Ovaries in Humans // Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology. — 2016-06-05. — Т. 8, вып. 2. — С. 205–210. — ISSN 1308-5735. — DOI:10.4274/jcrpe.2761.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Lucia Zirilli, Vincenzo Rochira, Chiara Diazzi, Giovanni Caffagni, Cesare Carani. Human models of aromatase deficiency // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. — 2008-4. — Т. 109, вып. 3-5. — С. 212–218. — ISSN 0960-0760. — DOI:10.1016/j.jsbmb.2008.03.026.
- ↑ Margaret E. E. Jones, Wah Chin Boon, Kerry McInnes, Laura Maffei, Cesare Carani. Recognizing rare disorders: aromatase deficiency // Nature Clinical Practice. Endocrinology & Metabolism. — 2007-5. — Т. 3, вып. 5. — С. 414–421. — ISSN 1745-8374. — DOI:10.1038/ncpendmet0477.
- ↑ Valerie W Hu et al. Investigation of sex differences in the expression of RORA and its transcriptional targets in the brain as a potential contributor to the sex bias in autism. Molecular Autism, May 2015 DOI: 10.1186/2040-2392-6-7
- ↑ 1 2 Serdar E. Bulun. Aromatase and estrogen receptor α deficiency (англ.) // Fertility and Sterility. — 2014-02-01. — Т. 101, вып. 2. — С. 323–329. — ISSN 1556-5653 0015-0282, 1556-5653. — DOI:10.1016/j.fertnstert.2013.12.022.
- ↑ 1 2 Mohamed S. Abdel-Hamid, Alaa K. Kamel, Aya Elaidy, Ken McElreavey, Inas Mazen. Aromatase Deficiency due to a Homozygous CYP19A1 Mutation in a 46,XX Egyptian Patient with Ambiguous Genitalia (english) // Sexual Development. — 2017. — Т. 11, вып. 5-6. — С. 275–279. — ISSN 1661-5433 1661-5425, 1661-5433. — DOI:10.1159/000485278.
- ↑ 1 2 3 Blakemore J, Naftolin F (July 2016). "Aromatase: Contributions to Physiology and Disease in Women and Men". Physiology. 31 (4): 258–269.
- ↑ M. Shozu, K. Akasofu, T. Harada, Y. Kubota. A new cause of female pseudohermaphroditism: placental aromatase deficiency // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1991-3. — Т. 72, вып. 3. — С. 560–566. — ISSN 0021-972X. — DOI:10.1210/jcem-72-3-560.
