Дегареликс

Дегареликс
Degarelix
Химическое соединение
Брутто-формула	C82H103ClN18O16
Молярная масса	1630.75 g/mol
CAS	214766-78-6
PubChem	16186010
DrugBank	DB06699
Классификация
АТХ	L02BX02
Фармакокинетика
Биодоступн.	30-40%
Связывание с белками плазмы	~90%
Метаболизм	Подвергается простой пептидной деградации при прохождении через гепатобилиарную систему и выделяется в основном в виде пептидных фрагментов
Период полувывед.	23-61 сут.
Экскреция	~20-30% с мочой, ~70-80% с калом
Лекарственные формы
Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения
Способ введения
Подкожные инъекции
Другие названия
Фирмагон

Дегареликс — лекарственный препарат, антагонист гонадолиберина.

Лекарственная форма

Белый или серовато-белый порошок ацетата дегареликса фасуется в ампулы из расчёта стандартной дозы 80 или 120 мг дегареликса на ампулу; добавляется вспомогательное вещество маннитол. В упаковке также содержится ампула растворителя (вода для инъекций).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Дегареликс выступает в качестве селективного антагониста гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), способного конкурентно и обратимо связывать гипофизарные ГнРГ-рецепторы, резко снижая при этом выход гонадотропинов: лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Как следствие, понижается секреция тестостерона (Т) в семенниках. Данное обстоятельство и открывает возможности применения дегареликса при лечении карциномы простаты, которая считается гормонозависимой опухолью и поддаётся лечению, направленному на снижение выработки мужских половых гормонов. В отличие от агонистов ГнРГ, антагонисты данного гормона не индуцируют выброс ЛГ, влекущий последующую активацию выброса тестостерона, развитие опухоли и возможное симптоматическое обострение после начала лечения.

Показано, что однократное введение 240 мг дегареликса и последующая поддерживающая терапия в дозе 80 мг, проводимая в течение месяца, быстро снижают концентрацию ЛГ, ФСГ и, как следствие, тестостерона. Сходным с тестостероном образом снижается и концентрация дигидротестостерона (ДГТ) в плазме крови.

Наблюдаемое при введении дегареликса снижение содержания тестостерона является весьма значительным, а поддержание его концентрации обеспечивается на уровне более низком, чем при кастрации (0,5 нг/мл). При этом поддерживающая ежемесячная терапия дегареликсом в дозе 80 мг приводила к продолжительному (в течение, по меньшей мере, одного года) подавлению тестостерона у 97 % пациентов. Средний уровень тестостерона после годового курса лечения был равен 0,087 нг/мл.

У 10 % пациентов после года лечения наблюдалась выработка антител против дегареликса. В настоящее время отсутствую данные о каком-либо влиянии образующихся антител на эффективность или безопасность лечения дегареликсом.

Фармакокинетика

Всасывание
Исследования фармакокинетических свойств дегареликса показали, что после подкожного введения пациентам с раком простаты 240 мг данного вещества в концентрации 40 мг/мл, AUС0-28 дней был равен 635 (602—668) нг/мл/день, С_max был равен 66,0 (61,0-71,0)нг/мл, а t_max достигался при 40 (37-42) ч. Выводится дегареликс в два этапа, причём средний период полувыведения (t1/2) составляет около 43 дней для первоначальной дозы и 28 дней для поддерживающей дозы. Столь продолжительное время полувыведения после подкожного введения является последствием медленного выхода дегареликса из депо, образованных в местах инъекции.

Фармакокинетика данного препарата существенно зависит от концентрации раствора при введении. Так, С_max и биодоступность с повышением концентрации препарата уменьшаются, в то время как время полувыведения возрастает. Таким образом, применение концентраций выше рекомендованных не является обоснованным.

Распределение
Объём распределения составляет приблизительно 1 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет примерно 90 %.

Метаболизм
Дегареликс при прохождении через гепато-билиарную систему подвергается обычной пептидной деградации, после чего выделяется, в основном, с экскрементами в виде пептидных фрагментов. Значимые метаболиты не обнаружены. Проведённые in vitro эксперименты показали, что дегареликс не является субстратом системы CYP450.

Выделение
Примерно 20-30 % однократной дозы выводится вместе с мочой, 70-80 % выделяется гепато-билиарной системой.

Показания к применению

Прогрессирующий гормонозависимый рак предстательной железы (РПЖ) у мужчин.

Выполненные в 2014—2015 годах в онкоурологических учреждениях Москвы исследования, проводившиеся на представительной группе пациентов (307 человек) показали, что переносимость дегареликса в целом была хорошей во всех группах пациентов (в 4 % случаев имели место возникавшие после стартовой инъекции значимые реакции в месте введения препарата — покраснение, припухлость, боль — которые удавалось быстро купировать за счёт кратковременного приёма нестероидных противовоспалительных препаратов). Особо важной, по мнению исследователей, оказалась высокая переносимость годичной терапии дегареликсом у больных РПЖ с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Терапия дегареликсом позволила в определённой группе пациентов увеличить до года время до назначения этим пациентам химиотерапии.

Противопоказания

К числу стандартных противопоказаний для применения дегареликса относится повышенная чувствительность пациента к одному из компонентов данного препарата.

В настоящее время не выявлено обоснованных показаний для применения дегареликса женщинами, детьми или подростками.

Способ применения и дозы

Инъекции дегареликса проводят подкожно в область живота с периодической сменой места введения. При этом следует избегать мест, которые подвергаются давлению (например, около пояса или ремня и около рёбер). Начальная доза 240 мг, разделённая на два приёма по 120 мг. Поддерживающая доза 80 мг назначается через один месяц после введения начальной дозы. Эффективность и безопасность внутримышечного введения дегареликса не изучались.

Внутривенное введение дегареликса является недопустимым.

Рекомендации по приготовлению раствора и выполнению инъекции

• Иглой для растворения (зелёная игла 21G / 0,8 х 50 мм) набрать 3,0 мл растворителя. Остатки растворителя уничтожить.
• Медленно ввести растворитель в ампулу с порошком 120 мг, причём ампулу обязательно следует держать вертикально. В 1 мл приготовленного раствора содержание дегареликса составляет 40 мг.
• Перемешать содержимое ампулы круговыми движениями до получения прозрачного раствора (растворение обычно происходит за 15 минут). Наличие в растворе нерастворённых частиц не допускается.

При необходимости, ампулу при перемешивании можно аккуратно наклонить, но ни в коем случае не взбалтывать её содержимое. Допустимо образование небольших пузырьков воздуха на поверхности жидкости.

• Слегка наклонить ампулу, не переворачивая её. Игла должна находиться в нижней части ампулы.
• Набрать 3,0 мл раствора. Заменить зелёную иглу на белую для глубокой подкожной инъекции (27G / 0,4 х 25 мм). Удалить из шприца пузырьки воздуха.
• Ввести иглу под углом не менее 45° глубоко в кожную складку на животе.
• Убедиться, что кровь не попала в шприц с препаратом (при попадании крови в шприц препарат использовать нельзя; в этом случае необходимо прервать процедуру и приготовить новую дозу препарата).
• Приготовить вторую дозу, как описано выше. Выбрать новое место и ввести ещё 3,0 мл раствора препарата.
• Рекомендуется использовать только свежеприготовленный раствор.

Побочные реакции

В таблице перечислены побочные реакции, классифицированные по частоте в соответствии с категориями CIOMS (Совета международных медицинских научных организаций):

Перечисленные побочные реакции носят временный характер и, как правило, не требуют отмены препарата. Выраженная гиперкалиемия (≥ 5,8 ммоль/л), повышение уровня креатинина (≥177 мкмоль/л) и АМК (азот мочевины крови ≥10,7 ммоль/л) наблюдались соответственно у 6 %, 2 % и 15 % пациентов, получавших дегареликс (при нормальных показателях до начала лечения).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или были замечены любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.

Передозировка

Данные о последствиях острой передозировки дегареликса отсутствуют. В случае передозировки следует наблюдать за пациентом и, при необходимости, применять поддерживающую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Дегареликс нельзя сочетать с другими лекарственными средствами в одном шприце.

Поскольку при применении дегареликса возможно увеличение интервала QT, следует оценить необходимость одновременного применения дегареликса и препаратов, которые вызывают увеличение QT интервала или желудочковую тахикардию (например, хинидин, дизопирамид), нейролептиков, антиаритмических препаратов (таких, например, как амиодарон, соталол, дофетилид, ибугилид), а также метадона, цисаприда и моксифлоксацина.

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие дегареликса и средств, влияющих на CYP450 систему, маловероятно.

Особые указания

Отслеживать терапевтический эффект дегареликса следует по клиническим параметрам и уровню простат-специфического антигена в сыворотке крови (ПСА). Супрессия тестостерона (Т) происходит сразу же после введения начальной дозы, при этом уровень тестостерона в плазме крови падает до уровня тестостерона при медицинской кастрации (Т < 0.5 нг/мл) у 96 % пациентов через три дня, у 100 % пациентов — через месяц. Длительная, до 1 года, поддерживающая терапия обеспечивает супрессию тестостерона (Т < 0.5 нг/мл) у 97 % пациентов. Если у пациента терапевтический эффект выражен недостаточно чётко, следует удостовериться, что уровень тестостерона в сыворотке крови остается пониженным в достаточной степени. Дегареликс не вызывает колебаний уровня тестостерона, поэтому нет необходимости принимать анти-андрогенные препараты в начале лечения.

Нет необходимости изменять дозировку для пожилых пациентов или пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени или почек. Пациенты с серьезной печёночной или почечной недостаточностью не были изучены, поэтому таким пациентам нужно назначать дегареликс с осторожностью.

Не изучалось изменение плотности костной ткани при применении дегареликса; однако у пациентов, перенёсших орхиэктомию или принимавших агонисты ГнРГ, наблюдается снижение плотности костей. Поэтому вследствие супрессии тестостерона, вызванной приёмом дегареликса, снижение плотности костей возможно.

Не изучалось также и влияние дегареликса на уровень инсулина и глюкозы в крови, но у пациентов, перенёсших орхиэктомию или принимавших агонисты ГнРГ, наблюдается снижение чувствительности инсулина к глюкозе и возможно развитие или обострение диабета. Поэтому при лечении дегареликсом рекомендуется регулярно контролировать уровень глюкозы в крови.

Утомляемость и головокружение являются распространёнными побочными действиями при приеме дегареликса и могут влиять на способность управлять автомобилем.

Форма выпуска

80 мг: 1 флакон с препаратом, 1 флакон с растворителем, 1 шприц, 1 игла для приготовления раствора и 1 игла для инъекции вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

120 мг: 2 флакона с препаратом, 2 флакона с растворителем, 2 шприца, 2 иглы для приготовления раствора и 2 иглы для инъекции вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.